A肝硬化肝性脑病诊疗指南

1前言

肝性脑病（HE）是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流（以下简称门-体分流）异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。

2流行病学

肝硬化HE的发生率国内外报道不一，可能是因为临床生对HE诊断标准不统一及对MHE的认知存在差异。

3病理生理学与发病机制

目前，我国肝硬化的主要病因是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，其次是酒精性或药物性肝病；自身免疫性肝病尤其是原发性胆汁性肝硬化在临床上也逐渐增多。

3.1发病机制与病理生理学　

肝硬化门静脉高压时，肝细胞功能障碍对氨等毒性物质的解毒功能降低，同时门-体循环分流（即门静脉与腔静脉间侧支循环形成），使大量肠道吸收入血的氨等有毒性物质经门静脉，绕过肝脏直接流入体循环并进入脑组织，这是肝硬化HE的主要病理生理特点。HE的发病机制至今尚未完全阐明，目前仍以氨中毒学说为核心，同时炎症介质学说及其他毒性物质的作用也日益受到重视。

3.1.1氨中毒学说

3.1.2炎症反应损伤

3.1.3其他学说

3.2诱发因素

HE最常见的诱发因素是感染（包括腹腔、肠道、尿路和呼吸道等感染，尤以腹腔感染最为重要）。其次是消化道出血、电解质和酸碱平衡紊乱、大量放腹水、高蛋白饮食、低血容量、利尿、腹泻、呕吐、便秘，以及使用苯二氮?类药物和麻醉剂等。TIPS后HE的发生率增加，TIPS后HE的发生与术前肝功储备状态、有无HE病史及支架类型及直径等因素有关。研究发现，质子泵抑制剂可能导致小肠细菌过度生长，从而增加肝硬化患者发生HE的风险，且风险随用药量和疗程增加而增加。

4临床表现和诊断

4.1临床症状与体征

HE是一个从认知功正常、意识完整到昏迷的连续性表现。

在近年ISHEN提出的肝硬化神经认知功能变化谱分级标准中，将MHE和West-Haven分类０、１级HE统称为隐匿性HE；若出现性格行为改变等精神异常、昏迷等神经异常，属于West-Haven分类２～４级HE，称为OHE。需要注意的是，１级HE患者存在轻微认知功能障碍，少数扑翼样震颤阳性的患者按SONIC标准属于OHE。

过去，临床上曾经用“亚临床HE”、“早期HE”等词语描述肝硬化０级HE患者，也就是无精神、神经异常表现的患者。年，第11届世界胃肠病大会一致通过将其命名为MHE。

临床的重点是在肝硬化等终末期肝病患者中筛查MHE，故本指南应用MHE和HE１～４级修订的分级标准（表３，４）。对于意识显著改变的患者可进一步采用格拉斯哥（Glasgow）昏迷量表评分进行评估和描述患者的意识状态（附件１）。

4.2血液检查

4.2.1生化学指标检测患者的肝生化学指标，如胆红素、ALT、AST、Alｂ、PTA等是否有明显异常。肾功能和血常规在疑诊HE时均作为常规检查。

4.2.2血氨血氨升高对HE的诊断有较高的价值。

4.2.3其他血清壳多糖酶３样蛋白１（CHI３L１）为糖基水解酶家族成员之一。

高尔基体蛋白73（GP73）是一种位于高尔基体的跨膜糖蛋白。

4.3神经心理学测试

神经心理学测试是临床筛查及早期诊断MHE及１级HE最简便的方法，神经心理学测试方法被多国HE指南推荐作为MHE的筛查或早期诊断的重要方法，每个试验均需结合其他检查（表5）。

4.3.1传统纸-笔神经心理学测试

4.3.2可重复性成套神经心理状态测验（RBANS）

4.3.3Stroop及EncephaｌAPP测试　

4.3.4控制抑制试验（ICT）

4.3.5临界闪烁频率（CFF）检测　

4.3.6扫描测试（SCAN）

4.3.7新的神经心理学测试方法

4.4神经生理学检查

4.4.1脑电图检查

4.4.2诱发电位检测

4.5影像学检查

4.5.1肝脏及颅脑CT

4.5.2磁共振成像（MRI）

4.5.3功能性核磁共振成像（fMRI）　

4.6诊断与鉴别诊断

4.6.1OHE

4.6.2MHE

4.6.3鉴别诊断要点

推荐意见1：HE是程度和范围较广的神经精神异常，结合临床表现、神经心理测试方法和鉴别诊断，肝硬化HE可分为MHE和HE１～４级（C１）。

推荐意见2：HE是一个连续的临床过程，在严重肝病的基础上，HE１～４级依据临床表现可以做出诊断，不推荐做神经心理学、神经生理学及影像学等检查（B１）。

推荐意见3：MHE为没有能觉察的认知功能障碍，神经系统体征正常，但神经心理测试异常，诊断MHE需要特殊的神经心理学或脑功能影像学检查（B１）。

推荐意见4：传统纸笔PHES及计算机辅助PHES是目前广泛应用于MHE的筛查与诊断的方法（A１），应用年龄和教育程度矫正的PHES可提高MHE诊断的准确性（B１）。

推荐意见5：MHE在肝硬化患者中常见，特别是Child-Pughc级肝硬化及TIPS术后患者，可影响患者预后，需要重点筛查（A１）；从事驾驶等安全性要求高的肝硬化患者，应该常规筛查MHE（B１）。

推荐意见6：血氨检测需注意质控，止血带压迫时间过长、采血后较长时间才检测、高温下运送，均可能引起血氨假性升高。应室温下采静脉血后立即送检，30min内完成测定，或离心后４℃冷藏，２h内完成检测（B１）。

推荐意见7：血氨升高不作为病情轻重、预后及HE分级的指标（C１）。

5HE的治疗

HE是终末期肝病患者主要死因之一，早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键。HE的治疗依赖于其严重程度分层管理（图１）。治疗原则包括及时清除诱因、尽快将急性神经精神异常恢

复到基线状态、一级预防及二级预防。

5.1去除MHE/HE的诱因

临床上，90％以上MHE/HE存在诱发因素，去除MHE/HE的诱因是治疗的重要措施。

对于肝硬化HE患者，感染是最常见的诱发因素，应积极寻找感染源，即使没有明显感染灶，但由于肠道细菌易位、内毒素水平等升高，存在潜在的炎症状态，而抗菌药物治疗可减少这种炎症状态。因此，应尽早开始经验性抗菌药物治疗。消化道出血也是HE的常见诱发因素，出血当天或其后几天，均易诱发HE；隐匿性消化道出血也可诱发HE。应尽快止血，并清除胃肠道内积血。

过度利尿引起的容量不足性碱中毒和电解质紊乱会诱发HE。此时应暂停利尿剂、补充液体及白蛋白；纠正电解质紊乱（低钾或高钾血症，低钠或高钠血症）。低血容量性低钠血症（特别是血钠＜mmol/L），应静脉补充生理盐水；而对于高血容量或等容量低钠血症患者，可使用选择性血管加压素2型受体（V２）拮抗剂。对于３～４级HE患者，积极控制脑水肿，20％甘露醇（～ml/d，２～６次/d）或联合呋塞米（40～80ｍg/d）。

5.2药物治疗

5.2.1降氨治疗高血氨是HE发生的重要因素之一，因此降低氨的生成和吸收非常重要。降低血氨的主要药物有：

（1）乳果糖：常用剂量为每次口15～30ml，２～３次/d（根据患者反应调整剂量），以每天２～３次软便为宜。必要时可配合保留灌肠治疗。

（2）拉克替醇：拉克替醇治疗HE的疗效与乳果糖相当，同时起效速度快，腹胀发生率低，甜度较低，糖尿病患者可正常应用。颤、数字连接试验和血氨）改变差异无统计学意义，研究提示拉克替醇可有效长期预防TIPS的肝硬化患者HE的发作。推荐的初始剂量为0.6g/kg，分３次于餐时服用。以每日排软便２次为标准来增减服用剂量。

（3）L-鸟氨酸L-门冬氨酸（LO-LA）：可作为替代治疗或用于常规治疗无反应的患者。剂量为10～40g/d，静脉滴注，对OHE和MHE均有治疗作用，LOLA可单药或联合乳果糖，亦有口服制剂。

（4）α晶型利福昔明：减轻HE症状，预防HE的发生，但对B型HE无明显效果。常用剂量：～mg/d，分3～4次口服，疗程有待进一步研究。

（5）其他抗菌药物：新霉素、甲硝唑、万古霉素、巴龙霉素等，过去曾采用上述药物治疗，因副作用及疗效不佳目前较少应用。

（6）微生态制剂：包括益生菌、益生元和合生元等。多项随机对照试验结果显示，益生菌和乳果糖在改善MHE试验的结果方面疗效相似。

（7）其他治疗药物：①精氨酸：盐酸精氨酸，因含有盐酸，偏酸性，所以可用于治疗伴代谢性碱中毒的HE。在应用过程中应注意检测血气分析，警惕过量引起酸中毒。盐酸精氨酸在HE治疗中的效果有限，临床不常规应用。②谷氨酰胺：近年来认为，谷氨酸盐只能暂时降低血氨，不能透过血脑屏障，不能降低脑组织中的氨，且可诱发代谢性碱中毒，反而加重HE；另外，脑内过多的谷氨酰胺产生高渗效应，参与脑水肿的形成，不利于HE的恢复，目前临床上不常规应用。③阿卡波糖：最初用于治疗糖尿病，在HE中的确切机制不明，可能与抑制小肠刷状缘的α葡萄糖苷酶有关。阿卡波糖30mg／d，可降低伴有２型糖尿病和１～２级HE患者的临床症状。副作用有腹痛、胀气和腹泻。④清除幽门螺旋杆菌（Hp）：研究发现，HE和MHE与肝硬化无HE患者发生Hp感染率差异有统计学意义，Hp感染与肝硬化HE可能有关，根治Hp可有利于临床预防及治疗肝硬化HE。

5.2.2镇静药物的应用理论上应用氟马西尼、溴隐亭、左旋多巴和乙酰胆碱酯酶抑制剂均是可行的。对于有苯二氮?类或阿片类药物诱因的HE昏迷患者，可试用氟马西尼或纳洛酮。溴隐亭、左旋多巴治疗HE有效的证据较少，还需进行仔细评估，一般不推荐使用。

（1）纳洛酮：

（2）丙泊酚：有研究比较了丙泊酚在40例有狂躁症的HE患者临床疗效及不良反应，与地西泮比较，丙泊酚更安全、更有效控制HE的狂躁症状。

（3）苯二氮?类镇静药：对于严重精神异常，如躁狂、危及他人安全及不能配合医生诊疗者，向患者家属告知风险后，可使用苯二氮?类镇静药首先控制症状，药物应减量静脉缓慢注射。

5.2.3中医中药　

5.3营养支持治疗

传统观点对于HE患者采取的是严格的限蛋白质饮食。近年发现80.3％肝硬化患者普遍存在营养不良，且长时间过度限制蛋白质饮食可造成肌肉群减少，更容易出现HE。正确评估患者的营养状态，早期进行营养干预，可改善患者生存质量、降低并发症的发生率、延长患者生存时间。

5.3.1能量摄入及模式目前认为，每日理想的能量摄入为35～40kcal/kg。应鼓励患者少食多餐，每日均匀分配小餐，睡前加餐（至少包含复合碳水化合物50g），白天禁食时间不应超过３～６h。进食早餐可提高MHE患者的注意力及操作能力。

5.3.2蛋白质欧洲肠外营养学会指南推荐，每日蛋白质摄入量为1.2～1.5g/kg来维持氮平衡，肥胖或超重的肝硬化患者日常膳食蛋白摄入量维持在2g/kg，对于HE患者是安全的。

5.3.3支链氨基酸（BCAA）　３～４级HE患者应补充富含BCAA（缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）的肠外营养制剂。

5.3.4其他微量营养素HE所致的精神症状可能与缺乏微量元素、水溶性维生素，特别是硫胺素有关，低锌可导致氨水平升高。对失代偿期肝硬化或有营养不良风险的应给予复合维生素或锌补充剂治疗。

5.4人工肝治疗

肝衰竭合并HE时，在内科治疗基础上，可针对HE采用一些可改善HE的人工肝模式，能在一定程度上清除部分炎症因子、内毒素、血氨、胆红素等。常用于改善HE的人工肝模式有血液灌流、血液滤过、血浆滤过透析、分子吸附再循环系统（MARS）、双重血浆分子吸附系统（DPMAS）或血浆置换联合血液灌流等。

5.5肝移植　

对内科治疗效果不理想，反复发作的难治性HE伴有肝衰竭，是肝移植的指征。

5.6ＨＥ护理　

三防三护，“三防”指防走失、防伤人、防自残。“三护”指床档、约束带（家属签知情同意后）、乒乓球手套。

推荐意见8：积极寻找及去除HE诱因（如感染、消化道出血及电解质紊乱等）（A１）。

推荐意见9：乳果糖可有效改善HE/MHE肝硬化患者的生活质量及生存率。推荐剂量为１５～30ml，２～３次/d，以每天２～３次软便为宜（A１）。

推荐意见10：拉克替醇能酸化肠道，调节肠道微生态，减少氨的吸收，有效降低内毒素，改善HE/MHE临床症状/指标。推荐初始剂量为0.6g/kg，分３次于餐时服用（B１）。

推荐意见11：门冬氨酸鸟氨酸可降低HE患者的血氨水平、缩短住院时间，对HE具有治疗作用（B１）。

推荐意见12：BCAA可作为替代治疗或长期营养干预治疗（B２）。利福昔明对C型HE有一定治疗作用，～mg/d，口服，每日２～４次（B２）。不推荐利福昔明用于B型HE（A１）。

推荐意见13：对于严重精神异常，如躁狂、危及他人安全及不能配合医生诊疗者，向患者家属告知风险后，可使用苯二氮?类镇静药或丙泊酚控制症状，药物应减量静脉缓慢注射（B１）。

推荐意见14：合并代谢性碱中毒的肝硬化HE患者可使用盐精氨酸、谷氨酰胺等药物治疗（C２）。

推荐意见15：合理饮食及营养补充（每日进食早餐，给予适量蛋白），有助于提高患者生活质量，避免MHE/HE复发（B１）。

推荐意见16：血液灌流、血液滤过及MARS等能降低血氨、炎症因子、胆红素等，可改善肝衰竭患者HE临床症状（B１）。

推荐意见17：难控制的反复发作HE，伴肝衰竭者，应优先考虑肝移植（B１）。

推荐意见18：中药对HE/MHE有一定的防治作用（B２）。

6预防

6.1一级预防

HE一级预防是指患者有发生HE的风险，但尚未发生HE。一级预防的重点是治疗肝脏原发疾病及营养干预。

6.2二级预防

在第一次OHE发作后，患者反复发生HE的风险高，为了改善患者生活质量、提高生存率，推荐二级预防。二级预防的重点是患者及其家属健康教育、控制血氨升高及调节肠道微生态。加强对患者及家属健康教育，告知其HE特别是MHE的潜在危害，并使其了解HE的诱因。患者应在医生指导下根据肝功能损伤的情况，合理调整饮食结构，HE发作期间避免一次性摄入大量高蛋白质饮食。乳果糖、拉克替醇等可作为预防用药。逐步引导患者自我健康管理，并指导家属注意观察患者的行为、性格变化，考察患者有无注意力、记忆力、定向力的减退，尽可能做到HE的早发现、早诊断、早治疗。

推荐意见19：如MHE或OHE发生风险高，需进行一级预防（B１）。针对病因及营养干预是MHE/OHE一级预防的重点（C１）。推荐意见20：OHE控制后，需进行二级预防（A１），乳果糖、拉克替醇等可作为一线药物（A１）。推荐意见21：二级预防重点是对患者及家属进行相关健康教育，加强适当营养支持，可明显减少OHE反复发作（B１）。睡眠障碍及注意力下降是OHE最早表现，指导家属密切观察（C１）。

7需解决的问题

〔本资料由朱明恕主任医师根据《肝硬化肝性脑病诊疗指南》（）编写〕

（本指南刊登于《临床肝胆病杂》年第10期。如欲全面详尽了解，请看全文）

.10.14

预览时标签不可点

转载请注明：http://www.eovkt.com/wazz/262330.html