肝癌治疗总结,不得不看

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腹水与肝功能评估标准在文章最后

我国是肝癌大国，每年肝癌新增病例数占全球的55%左右，其中，85%-90%为肝细胞癌(HCC)，5年总体生存率为10%。而且发病过程极为相似，慢性肝炎--肝硬化--肝癌“三部曲”，如果第一阶段没有得到适当治疗，20%～30%的慢性乙肝会进展为肝硬化和(或)肝癌，在全球的肝硬化和肝癌患者中，因乙肝引起约占60%和80%，乙肝的诊断和治疗非常重要。

我国的肝癌治疗现状也一样是早期手术，局部晚期降期后考虑手术，晚期全身治疗，当然晚期患者也不是没有长时间生存的可能，在肿瘤负荷相对较小时“治愈”也是有可能的。

01手术治疗

肝癌能够根治性手术治疗当然是最好不过的了，那么什么情况选择手术呢？

1、肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓;

2、无邻近脏器侵犯，无肝门淋巴结或远处转移;

3、肝脏切缘距肿瘤边界1.0cm;如切缘1.0cm，但切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性。

中晚期肝癌还有手术机会吗？

满足以下条件中晚期肝癌也可以手术

1、中晚期肝癌多为直径10cm的单发肿瘤、多发肿瘤、伴门静脉或肝静脉癌栓或伴胆管癌栓。

2、仅在患者一般情况好且肝储备功能满意时才可考虑手术，故无论采用何种分期，只有小部分中晚期肝癌适于手术。

3、肝功能(Child-Pugh)评分及吲哚氰绿15分钟潴留率(ICG15)是常用的肝储备功能评估方法（文章最后有肝功评分标准）。

4、肝脏储备功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证。

IIb期和IIIa期肝癌，满足以下条件也可考虑手术切除：

1、肿瘤数目3枚，但肿瘤局限在同一段或同侧半肝患;

2、可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶;

3、合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝，且预期术中癌栓可完整切除或取净，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓;

4、合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸，肝内病灶亦可切除的患者;

5、伴有肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放疗;周围脏器受侵犯，但可一并切除者。

图片是一位经过介入+PD-1治疗后降期再手术再使用PD-1+靶向巩固治疗的巨型肝癌患者，从确诊的那一刻到手术，短短的几个月里他和我们所有的肿瘤患者一样经历过太多无奈和绝望。我们很多肿瘤患者确诊已经是晚期，其实肿瘤的潜伏期并不是几天几个月，很可能几年。我们应该做到体检筛查。

在部分IIb期和IIIa期肝癌患者中，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果。但如肿瘤数目≤3枚的多发性肝癌患者可能从手术获益，若肿瘤数目3枚，即使已手术切除，在多数情况下其疗效也并不优于经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)等非手术治疗方式。

总之，从肝功能、肝硬化程度及余肝体积测定几方面充分评估中晚期肝癌的可切除性十分重要。

肝癌分期与分期治疗策略

02肝癌局部消融治疗

肝癌局部治疗包括射频消融(RFA)、微波消融(MWA)、冷冻治疗、无水乙醇注射治疗(PEI)等，局部消融治疗借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。

1、单个肿瘤直径≤5cm;

2、肿瘤结节不超过3个、最大肿瘤直径≤3cm;

3、无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能分级为A或B级的肝癌患者，可获得根治性的治疗效果。

4、对于不能手术切除的直径3.0～7.0cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE。

常见消融方法有哪些？

射频消融(RFA)：是肝癌微创治疗的最具代表性消融方式。

无水乙醇注射治疗(PEI)：适用于直径≤3.0cm肝癌的治疗，局部复发率高于RFA，但PEI对直径≤2.0cm的肝癌消融效果确切，远期疗效类似于RFA。PEI的优点是安全，特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织，而热消融治疗(RFA和MWA)可能容易造成损伤的情况下。

完全消融后应定期随访复查，通常情况下每隔2～3个月复查肿瘤标志物、彩色多普勒超声、MRI或CT，以便及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶。

注意：对治疗后有肿瘤残留者，可以进行再次消融治疗;若2次消融后仍有肿瘤残留，视为消融治疗失败，应放弃消融疗法，改用其他治疗方案。

03肝癌介入栓塞（TACE）治疗

TACE治疗目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一。

介入治疗是局部给药，局部药物浓度高。从股动脉插到肝动脉，到肝动脉再注射化疗药物或者打栓塞剂，这样肿瘤局部的药物浓度很高，直接相当于把药物放到肿瘤的供血动脉去。

如果从静脉给药，也就是全身化疗的话，药物经过体循环然后再到肝脏，显而易见，前者使得肿瘤局部的药物浓度很高。

介入治疗除了可以动脉灌注化疗，还可以做栓塞治疗。肝细胞性肝癌血供丰富，做栓塞治疗，可以把肿瘤供血动脉栓死，栓死以后，肿瘤缺乏血供，就没有了营养，没有营养以后，肿瘤就发生坏死。由于介入治疗把药物打到肿瘤供血动脉去了，这样使得全身毒副作用相对降低了，不像全身化疗毒副作用那么大。恢复很快，而且可以反复地实施治疗。一般来说，介入治疗后第二天早上，就可以下地活动了。

介入的禁忌

1、适应证：肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，如高龄、严重肝硬化等，不能手术的Ib期和Ila期患者利于切除。同时能明确病灶数目，控制转移;无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率小于70%;术后复发或者肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术;肝肿瘤破裂出血或肝动脉-门静脉分流造成门静脉高压出血及动静脉瘘。

2、禁忌证：肝功能严重障碍包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征凝血功能严重减退，且无法纠正，全身情况衰竭;感染，如肝脓肿;全身已发生广泛转移，估计治疗不能延长患者生存期;肿瘤占全肝70%或以上，若肝功能基本正常，可采用少量碘油分次栓塞。

TACE后随访十分重要

一般建议第一次TACE治疗后3～6周时复查CT和(或)MRI、肿瘤相关标志物、肝和肾功能及血常规检查等;若影像学检查显示肝脏瘤灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死并且无增大和无新病灶，暂时不做TACE治疗。至于后续TACE治疗的频率应依随访结果而定。

局部消融和TACE两种介入治疗手段的适应症对比

首先，真正需要选择的更多是单个肿瘤直径≤5cm或肿瘤结节≤3个且最大肿瘤直径≤3cm的肝癌患者，消融或许比TACE更具有优势(此时，如果病灶太大不适合消融，简单的说就是做不干净、如果肿瘤位置临近胆管或者侵犯器官以及远处转移，消融并不适合。

临床研究显示射频消融(RFA)的无瘤生存率略逊于手术切除;相比无水乙醇注射治疗(PEI)，RFA具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。

在可以选择的情况下，物理手段或许可以比化学手段更加彻底。

其次，射频消融是对肿瘤整体灭活并尽量减少正常肝组织损伤。借助影像学检查确认肿瘤的实际大小和形态、界定肿瘤浸润范围、检出微小肝癌和卫星灶后制定消融方案。

物理治疗手段相比于化学治疗手段最大的优势就在直接、彻底以及后续影响小。

TACE虽然是介入治疗但因为采用化疗药物，但也出现相应化疗不良反应，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死(消融治疗同样会有)，而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。

目前新型的介入载药微球治疗由于可以将化疗药物加载到微球内部直接作用于肿瘤，阻断肿瘤血供“饿死”肿瘤细胞，又与其治疗药物缓慢释放，作用时间长，年老体弱及合并某些疾病者也可进行，不须全麻。

目前肝癌可用的放疗多为TOMO托姆刀、SBRT射波刀、伽马刀等。

如不可手术小肝癌(病变5cm)的SBRT治疗;

对于不宜手术切除的小肝癌，SBRT与射频消融(RFA)一样，可作为不可手术的肝癌的替代治疗手段。

什么时候局部治疗呢？

伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的IIIa期、IIIb期肝癌患者，多属于姑息性放疗，有一部分患者肿瘤缩小或降期，可获得手术切除机会。

对于转移病灶的放疗，如脑转、骨转等治疗。

而内放疗也是治疗的一种手段，包括90Y微球疗、放射性碘化油、碘粒子植入等。放疗常见于治疗肿瘤组织内或在受肿瘤侵犯的管腔如放疗癌栓、肾上腺等。

索拉菲尼

索拉非尼（多吉美?）是一种口服的小分子多靶点药物：靶点VEGFR1/2/3、PDGFR-β、B-raf、KIT、RET、C-Raf、FLT3。年9月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保目录。在经典试验SHARP研究中，采用索拉菲尼一线治疗晚期肝癌患者，疾病控制率为73%，中位OS为10.7个月中位总生存期：10.7个月；中位疾病进展时间：5.5个月。该药的常见不良反应为手足皮肤反应、皮疹、高血压、腹泻等。发生率很高，但不良反应大多可控，但该药治疗的有效率有待提高。

仑伐替尼（乐卫玛?E）

仑发替尼（国内称乐伐替尼）：靶点PDGFR-α、VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3/4、KIT、RET。年9月中国获批上市，目前还没有纳入医保。乐伐替尼是国际上推荐的一线使用的靶向药物，疗效数据整体优于索拉菲尼仑伐替尼。是十年来第一个在中国被批准作为肝细胞癌一线系统治疗的新治疗方案。不良反应主要为高血压(42%),腹泻(39%),食欲下降(34%),体重下降(31%),乏力(30%),手足综合征。可按体重选择计量，60kg以下用8mg/d，60kg以上用12mg/d。

有效率ORR乐伐替尼是索拉非尼2倍多（24.1%：9.2%）

乐伐替尼与多吉美OS两药相当（13.6:12.3月）

乐伐替尼PFS明显优于索拉菲尼（7.3:3.7月）

瑞戈非尼（拜万戈?）

瑞戈非尼：靶点PDGFR-α/β、VEGFR1/2/3、KIT、FGFR1/2、RET、B/C-Raf。年3月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保目录。瑞戈非尼用于既往使用过索拉非尼（多吉美）治疗的肝细胞癌(HCC)，成为肝癌HCC二线治疗药物，这也是中国首个肝癌二线靶向药。瑞戈非尼用于既往使用过索拉非尼的肝细胞癌，中位总生存期：10.6个月；中位无进展生存期：3.1-3.4个月；总缓解率：7%-11%。最常见不良反应(≥30%)是手足皮肤反应、腹泻、口腔粘膜炎、高血压等。

卡博替尼（XL）

卡博替尼（Cabometyx?）：靶点VEGFR1/2/3，TYRO3，ROS，UFO，TIE2，c-Met/HGFR，KIT，NTRK2，RET。年11月美国首批，中国还未获批上市，目前国内有仿制药在研。卡博替尼用于晚期肝癌的二线治疗,经过索拉非尼治疗后进展的晚期肝细胞癌患者，接受卡博替尼较安慰剂显著改善总生存期。中位无进展生存期：5.5个月；客观缓解率：4%；疾病控制率：64%。3级以上不良反应68%，主要是手足综合征（17%），高血压（16%），转氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹泻（10%）等。在数据上似乎优于瑞戈非尼，也是肝癌二线获得不错结果的一类靶向药物。

雷莫卢单抗

雷莫卢单抗是一种EGFR单抗，静脉输液用药，在肺癌、胃癌、结肠癌都有临床应用地位。近几年以REACH研究，在肝癌占据一席之地，而且药物用法独特，用于AFP高（≥ng/ml）的患者。在此类人群，OS可达到7.8个月，比对照组4.2个月明显延长。为这类预后较差的人群提供新的治疗路径。目前该药在国内尚未上市，香港在4万港币左右。

PD-1抑制剂

免疫PD-1抑制剂是最近几年全世最瞩目的焦点，如果有谁此时不知道免疫PD-1，谈话好像无法正常进行。围绕的话题以什么时候用？该不该用？有效率？还有何时停药?讨论尚未停止,对于没有禁忌证的晚期肝癌患者，全身治疗可以减轻肿瘤负荷，也是延长生存时间最有效的手段。

免疫治疗最大魅力是在于免疫细胞的记忆力和持久的治疗效果。目前联合的治疗方案多种多样，但因为PD-1联合乐伐替尼联合之后的有效率在35%以上，疾病控制率高达%，也是目前肝癌患者选择最多的治疗方案。

来那度胺

沙利度胺（商品名反应停）是来那度胺的前身，已经批准多发性骨髓瘤治疗。早在年作为镇静药就已经大名鼎鼎，但由于治疗孕妇恶心呕吐的妊娠反应，后因“海豹胎”畸形儿事件，沙利度胺沉寂了几十年。如今在肿瘤治疗上看见的一丝曙光，抑制肿瘤滋养血管的形成、调节免疫、刺激T淋巴细胞的活化和抑制核转录因子-κB活性，直接抗肿瘤作用。目前三代药泊马度胺已经上市，副作用明显小于二代。而一代沙利度胺二代来那度胺联合PD1抑制剂或乐伐替尼、瑞戈非尼临床也在其他国家开展除肝癌之外，还有肺癌、胃癌、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌也有相关实验。一项一期开放标签，单臂，研究者自发的II期临床研究中中，评估了来那度胺作为晚期HCC患者二线治疗方案的安全性和有效性。来那度胺单药治疗一线进展的HCC患者，DCR为53.0%。目前患者使用来那度胺或者泊玛度胺联合乐伐替尼的也看见了有效的案例。患友乐伐替尼耐药后选择乐伐替尼联合来那度胺治疗有效。

PD1单抗联合乐伐替尼

虽然免疫治疗在肝癌治疗上并没有获批一线，但研究者并没有因此放弃。去年的ASCO中，首曝了一项乐伐替尼联合K药治疗晚期肝细胞肝癌的患者（含初治及索拉菲尼耐药）。结果亮眼，有效率在35%以上，疾病控制率为%。年AACR大会上更新了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合仑伐替尼（Lenvatinib）治疗肝癌的研究结果，入组的30例HCC患者，独立评估委员会评估的有效率为50%，疾病控制率达到了93.3%，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

贝伐单抗联合PDL1单抗atezolizumab（T药）

罗氏宣布了一项旨在评估PD-L1免疫抑制剂T药联合安维汀（贝伐珠单抗）用于治疗既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的研究数据——IMbraveIII期临床试验，在名既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌患者中患者按照2：1的比例随机接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗或索拉非尼治疗。采用贝伐单抗联合atezolizumab治疗初治晚期肝细胞肝癌的临床疗效观察。ORR为65%。入组患者接受atezo(mg)+贝伐单抗(15mg/kg)IV，每3周一次的治疗。在21例可以进行疗效评价的患者中，15例患者疗效评价PR，有效率为62%。3级以上不良反应发生率为35%，主要为高血压。

目前君实PD联合贝伐珠单抗，单臂临床试验招募中，单臂即没有对照组。有需要了解的患者及家属可添加下方

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