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201503010急性肾损伤导致远隔
冯哲,陈香美.急性肾损伤导致远隔器官功能障碍的机制［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(3)：-.
急性肾损伤（AKI）患者有较高的死亡率。研究显示这种高死亡率与AKI患者并发的肺、心脏、肝脏以及神经系统功能衰竭密切相关。越来越多证据显示，AKI通过产生系统性炎症反应导致机体其他器官功能障碍。这一过程包括：AKI产生肾脏局部炎症信号分子；通过激活嘌呤代谢途径使血尿酸增高，放大炎症反应信号，进一步通过Toll样受体引发第二波炎症级联反应（包括细胞因子、趋化因子、炎症以及抗炎因子的释放）；最后形成持续性、系统性炎症反应［以高迁移率旋蛋白1（HMGB1）释放入血为代表］。同时伴随氧化应激损伤、凋亡途径的活化以及白细胞迁移等，最终导致肺、心脏、肝脏以及神经系统功能障碍。本文综述了目前国际上最新的关于AKI及其导致远隔器官损伤作用的临床和实验研究。以便临床工作者更加深入的了解AKI导致远隔器官损伤的病理生理过程，为降低AKI患者的死亡率提供合理的治疗靶点。
急性肾损伤；系统性炎症反应；器官损伤
急性肾损伤（AKI）是临床常见的急危重症，是住院危重症患者高死亡率的主要病因，同时消耗大量医疗资源。尽管肾脏替代治疗不断的发展、普及，但是AKI住院患者比非AKI患者仍然面临着高达40%~60％的死亡风险［1］。越来越多的研究（动物实验证据和临床观察）发现，因AKI导致机体其他器官功能障碍是导致病人死亡风险增加的主要原因［2-4］，包括：急性肺损伤（acutelunginjury，ALI）引起的呼吸功能衰竭、急、慢性心功能衰竭、急性肝损伤等。
AKI导致机体其他器官功能障碍的发病机制并没有完全阐述清楚。在临床实践过程中，要明确其因果关系非常困难：是AKI本身增加了病人的全因死亡率？还是AKI只是系统性多器官损伤中的一个呢？因此，动物模型已成为明确AKI与其他器官损伤因果关系及阐明其病理生理机制至关重要的工具。研究者们利用这些动物模型，通过建立或去除肾脏损伤因素，观察模型其他器官或系统损伤情况，进而阐明其因果关系。越来越多的实验证实：AKI是导致危重病人肺、心脏、肝脏和神经系统功能障碍的“罪魁祸首”。系列实验研究已阐明一些AKI导致其他脏器损伤的机制，包括：功能失调的炎症级联反应（dysfunctionalinflammatorycascades），氧化应激损伤（oxidativestress），凋亡途径的激活（activationofproapoptoticpathways），差异分子表达（differentialmolecularexpression）和白细胞迁移（leukocytetrafficking）等。只有明确相关机制，才能开发针对性的治疗药物，这是改善AKI预后的关键。本文综述了目前国际上最新的AKI导致其他官器损伤的临床和临床前研究。
一、急性肾损伤引起的全身炎症反应是导致其他器官损伤的关键机制
已有多个流行病学研究证明，即使是很轻微的，不需要任何治疗和（或）透析干预的AKI，与那些未发生AKI的患者相比，也能够显著增加其死亡率［5-7］。此外，一个公认的事实是：在ICU的重症AKI患者中，在AKI伴随1~5个器官衰竭的情况下，患者的死亡率将相应的增加到12%~%。AKI患者出现心血管事件、肝衰竭、呼吸衰竭、神经系统病变、大量输血或年龄60岁等危险因素时，其死亡率增加7倍［8］，这些数据说明AKI引起的其他器官功能衰竭是导致死亡率增加的关键。Kelly等［9］发现，急性肾缺血动物模型中，其体内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）的水平升高，同时心肌的髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性和细胞间粘附分子-1（intercellularadhesionmolecule-1，ICAM-1）mRNA表达上调。并伴有心肌细胞凋亡数量增加，左室舒张末期和收缩末期内径增大；超声心动图示心功能下降。值得注意的是，所有这些变化发生的时候，实验动物们并没有出现严重尿毒症症状，这表明肾脏缺血损伤本身导致了心脏功能障碍。后续研究进一步证明，类似的AKI引起的远隔器官损伤的效应也被发现在肺，脑、肝脏等其他器官中。
1.肾脏局部炎症反应：目前，大量研究已经证实，在急性损伤过程中，损伤的肾脏会出现局部炎症反应。血管内皮细胞的活化和受损的肾小管上皮细胞产生化学趋化因子，通过上调ICAM-1表达，或者通过血管细胞粘附分子1（vascularcelladhesionmolecule1）、选择素（selectins），白细胞-内皮整合素（leukocyte-endothelialintegrins）和趋化因子CX3的受体及其配体等途径，促进中性粒细胞，单核细胞或巨噬细胞和淋巴细胞的定向迁移。这些侵入的炎症细胞脱颗粒及产生的蛋白水解产物，可释放细胞因子、趋化因子、活性氧自由基等，这些物质参与了肾脏急性无菌性炎症的产生过程［10-12］。
2.肾损伤的局部炎症反应启动全身炎症反应：肾脏出现急性损伤后，产生的局部炎症信号分子（alarmins）从受伤或坏死组织中释放，这些局部炎症信号分子通过旁分泌和进入血液循环的形式进一步引起机体全身相类似的炎症反应。这些信号分子不仅包括细菌产物，还包括一系列的细胞代谢产物和细胞外基质蛋白成分等［13］。目前，已经在人类和动物实验中证实，心肌缺血［14-15］，缺血性中风［16-17］以及肾脏缺血［18］时，不仅促进局部炎症的产生，而且进而通过尿酸，高迁移率族蛋白1（highmobilitygroupbox1,HMGB1)等信号途径，促进内皮素1、多种细胞因子和趋化因子进入体循环，导致系统性炎症反应。
3.三波连续性危险信号放大形成系统性炎症反应：肾缺血-再灌注损伤（ischemiareperfusioninjury，IRI）的病理生理过程包括：局部缺血或肾毒素直接导致肾脏固有细胞损伤，以及后续的全身炎症反应导致肾脏“二次损伤”。尽管AKI的基本机制已被广泛研究，但直到近年，肾损伤所致的局部炎症反应和全身系统性炎症反应才日益得到肾脏病学者的重视。
嘌呤代谢是防御损伤的第一道防线。血清尿酸增高是机体对局部损伤出现的最早反应（mediator），尤其是在肾脏缺血损伤时，短时间内（几分钟内）就会出现血清尿酸增高。尿酸是目前公认的、典型的报警信号，肾脏缺血再灌注后，尿酸很快就会出现明显变化，是肾脏损伤引起系统性炎症反应的第一波危险信号和指示信号［18-19］。黄嘌呤氧化还原酶催化次黄嘌呤生成黄嘌呤，最后生成尿酸。黄嘌呤氧化还原酶存在于两个互相转化形式：黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶，目前已经证明在各种局部缺血性疾病时，黄嘌呤氧化酶的活性上调［20］。
尿酸释放后进一步引发第二波炎症级联反应（数分钟~1h内）：这一过程通过Toll样受体-2/-4介导Weibel-Palade小体胞吐作用完成。Weibel-Palade小体为内皮细胞特异性的细胞器，其内内含有：血管性血友病因子（vonWillebrandfactor，vWF)，IL-8，血管生成素-2（angiopoietin-2），嗜酸细胞活化趋化因子（eotaxin），内皮素-1（endothelin-1），和内皮素转化酶（endothelin-convertingenzyme），以及其它多种生物活性分子。Kuo等［19］研究证实肾脏缺血性损伤时，Weibel-Palade小体将血管生成素-2，嗜酸细胞活化趋化因子，IL-8等物质释放到体循环，具有促炎作用。在损伤的急性期占主导地位。
AKI后激增的尿酸也能够进一步导致细胞内其他分泌溶酶体释放，引发第三波炎症级联反应。已知的以HMGB1释放入血为代表［21-22］。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）或TNF-α刺激血管内皮细胞后，HMGB1能够从细胞核迁移至细胞质并释放入血。这一释放过程速度相对较慢，一般需要损伤刺激1h以后出现［23］。大量体内外研究证实，缺血性肾损伤是肾脏内皮细胞中HMGB1释放入血的启动因素，缺血性损伤1~3h后，肾脏微循环就可以检测到HMGB1水平增高［24-26］。HMGB1蛋白进一步激活巨噬细胞释放TNF-α和IL-6［27］，并刺激单核细胞释放TNF-α，IL-1α，IL-1β，IL-6，IL-8，以及巨噬细胞炎性蛋白-1a（macrophageinflammatoryprotein1a，MIP-1a）等炎症介质［28］。同时，HMGB1还能够通过激活内皮细胞，释放TNF-α、IL-8、粒细胞集落刺激因子和粘附分子，如ICAM-1和E-选择素（E-selectin）等［29-31］，通过多种途径引起全身系统性炎症反应。
二、急性肾损伤时的肾脏与其他远隔器官的交互作用
大量的临床研究已经证实了AKI病人的全因死亡率明显增高，而且并不因为肾脏替代治疗的应用而降低AKI病人的死亡率［32］。前文已经详细阐明AKI通过引起全身炎症反应，损伤肺、心、肝脏以及神经系统等远隔器官。下文就现有的证据对AKI产生的全身炎症反应如何导致其他远隔器官损伤进行系统阐述。
1.肾-肺交互作用：AKI往往导致呼吸系统并发症。研究显示，造影剂引起的AKI患者中，既往没有机械通气的患者78％会出现呼吸系统损伤［33］。同样，AKI又是一种常见的发生在机械通气患者中的并发症。在急性呼吸窘迫综合征网络研究中，24％急性呼吸窘迫综合征患者在研究入组4d内出现AKI［34-36］。AKI需要机械通气的患者以及机械通气患者伴随AKI的患者，其死亡率均出现大幅度增加。
AKI时肺损伤的主要特征是肺血管白蛋白通透性增加、肺毛细血管内红细胞淤积、间质水肿、局灶性肺泡出血和炎症细胞浸润［37］。动物模型研究支持炎性细胞因子在肾-肺交互影响中发挥的核心作用。在双侧肾IRI大鼠模型中，排除AKI损伤因素后，通过应用巨噬细胞活化抑制剂CNI-，抑制体内IL-1，TNF和IL-6的水平，但不抑制抗炎细胞因子IL-10和转化生长因子（TGF-β），能够明显降低其肺部损伤的效果［38］。在另一项研究中，对双侧肾缺血小鼠，提前应用α促黑素细胞激素（a-melanocyte-stimulatinghormone,MSH；具有广泛抗炎作用）进行预处理，肾脏和肺部损伤都能够得到明显好转［39］。还有研究发现体内促炎因子和抗炎因子的平衡在调节AKI肺损伤中更为重要。双侧肾缺血处理的小鼠出现MPO活性增强、IL-8和巨噬细胞炎性蛋白-2等炎症因子表达增加现象，给予抗炎细胞因子IL-10处理后的IRI小鼠，能够明显减轻中性粒细胞聚集，减少肺部MPO和巨噬细胞炎性蛋白-2的表达，显著降低模型鼠的肺损伤程度和死亡率［40］。这些结果均提示，全身系统性炎症反应是AKI患者出现肺损伤的关键机制。
2.肾-心交互作用：1型和3型心肾综合征是指心脏出现急性功能障碍时导致肾功能急剧下降，反之亦然，即当肾功能出现急性障碍时，也可导致心脏功能出现急性衰竭。但对这种现象的发生机制却知之甚少［41］。有报到显示，20%~30％因充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF）住院的患者伴有轻度的AKI，并且与这些患者的死亡率增加有关；在出现AKI的患者中，“心力衰竭”已被证明为其死亡的常见原因［42］。
在研究肾-心脏相互作用的实验研究中证明，双侧肾缺血损伤导致心脏血管显著性充血，血清C反应蛋白含量增加［43］。另一项研究显示：肾缺血明显增加心肌细胞内细胞因子的表达，促进心肌细胞凋亡，损伤心脏功能。肾脏缺血后，TNF-α，IL-1和ICAM-1在心肌内水平表达升高，同时伴有心脏中性粒细胞浸润及心肌细胞凋亡。给予模型动物TNF-a抗体治疗后，能够明显降低心肌细胞凋亡，提示TNF-α介导的细胞凋亡是AKI导致心功能不全的主要因素[9］。
3.肾-肝脏交互作用：肾脏与肝脏均参与体内代谢毒性产物和药物的排泄。肝损伤和肝细胞坏死的严重程度与肾损伤程度密切相关。实验性肾缺血模型中能够观察到天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶和胆红素水平的增高。许多在肾-肺，肾-心脏相互作用的模型中观察到的现象都能够在肝脏中观察到，如肾脏缺血后，肝细胞中性粒细胞浸润增加，血管充血和血管通透性增强等现象。说明炎症和细胞凋亡途径参与肾－肝脏交互作用。研究显示：AKI实验模型，其肝脏中的TNF-α、IL-6、IL-17A、ICAM-1、角蛋白趋化因子(keratinocytechemoattractant,KC)、IL-10及单核细胞趋化蛋白-1表达明显增加［44-46］。对TNF-α，IL-17A及IL-6基因等进行敲除后，敲除鼠在肾脏缺血后，肝损伤明显降低，caspase3介导的凋亡途径在此过程中扮演重要角色。
肾缺血还可以诱导肝氧化应激损伤，在双侧肾缺血损伤模型中，肝脏中抗氧化物质：超氧化物歧化酶、谷胱甘肽表达降低，而丙二醛水平表达增加。用抗氧化剂谷胱甘肽对模型进行预处理后，显著改善肝脏组织学变化，降低丙二醛的表达［46］。这些证据均证明炎症反应在肾-肝脏交互作用中扮演了重要角色。
4.肾-脑交互作用：肾功能损害可以增加脑血管疾病及脑功能障碍的发生率。缺血性AKI对脑和神经系统的影响比慢性肾脏病更显著，尿毒症脑病（代谢性脑病）在AKI患者中病情更严重，进展更迅速。早期症状有疲乏，情感淡漠，行动迟缓，注意力不集中，进而进展为谵妄，意识模糊和最终的昏迷状态，可以出现癫痫发作，甚至死亡［47］。这种肾-脑相互作用的病理生理机制目前并不清楚。氮质血症水平与神经系统损伤尚未发现有明显的相关性。肾脏替代治疗不完全缓解呆滞、记忆功能障碍、睡眠功能障碍等AKI相关神经系统损伤。但是，继发于神经系统疾病的肾功能改变则较少出现。
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