学术前沿单核苷酸多态性特征对局部肾细

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背景

约30%的局部透明细胞肾细胞癌(Ⅰ-Ⅲ期)患者在手术切除后会复发，而一部分更具侵袭性的患者可能从术后辅助靶向治疗中获益。鉴别高危的局部肾细胞癌是选择复发风险较高的患者进行辅助治疗的关键。虽然TMN分期、病理分级通常用于评估局部透明细胞肾细胞癌术后的肿瘤复发风险。但是，具有相同TNM分期和病理分级的患者可能会有不同的预后。因此，需要在现有的分期系统中添加一个更具预测价值的指标。为了提高对肾细胞癌复发的预测准确性，本研究开发了一种基于单核苷酸多态性(SNPs)的分类器，并研究了肿瘤内异质性是否影响该分类器的准确性。本研究在来自三个不同数据库中的多例局部透明细胞肾细胞癌患者中验证该分类器的预测准确性和再现性。

方法本研究技术路线如图1所示。在这项回顾性分析和多中心验证研究中，测试人群库为例患者石蜡包埋组织标本（FFPE）（18-90岁，接受过肾透明细胞癌局部切除手术的，有I-III期透明细胞肾细胞癌患者的临床病理特征及随访资料的中国患者。其中例医院，其一半作为训练集，一半作为内部验证集；另例患者标本分医院，医院，医院的患者作为独立验证集）和例TCGA数据（年至年接受过肾透明细胞癌局部切除手术的没过患者数据，作为TCGA验证集）。本研究通过癌症基因组图谱（TCGA）肾透明细胞癌（KIRC）数据集（n=、SNP）的全基因组关联研究的探索性生物信息学分析，确定了44个与复发相关的SNP。使用LASSOCox回归模型分析例训练集患者的无复发生存率与SNP的关系，确定了6-SNP分类器：分别为rs(inLINC),rs(inOR8D2),rs(inSRGAP3),rs(inC22orf39),rs(inMARCKS),rs(inHIRA)。并且在不同验证集中验证6-SNP的精确性。随后在训练集中，研究肿瘤内异质性对6-SNP的影响。并且使用6-SNP的分类器在三个验证集中进行了验证。最后，本研究，建立不同复发预测指标列线图并验证其精确性。主要结果是无复发生存率；次要结果是总生存率。在这项回顾性分析和多中心验证研究中，我们开发了一种基于6-SNP的飞行时间质谱分类器，以预测局部肾透明细胞癌患者的复发风险，并使用时间相关接收机工作特性（ROC）曲线及曲线下面积（AUCs）来评估预后的准确性。

图1

◆◆结果◆◆1、6-SNP的准确性及精准度

使用LASSOCox回归模型，我们开发了一个按照6-snp状态计算每个患者复发风险评分公式：风险评分=(0·×rs)–(0·×rs)+(0·×rs)+(0·×rs)–(0·×rs)–(0·×rs)–0·。如图2所示，本研究首先使用风险评分公式计算出训练集中每个患者的复发风险分数（–0.-0.）。本研究将风险分数=0作为临界值，分数大于0的为高风险，小于0的为低风险。研究发现6-SNP根据风险评分预测的复发风险与实际复发风险表现比较一致。并且与预测低风险的患者相比，预测高风险的患者无复发生存率（危害比[HR]6.78[95%CI3.17–14.49],p0.）及总生存率（[HR]5.31[95%CI2.66–10.61];p0.）都更短。本研究应用5年的时间相关ROC曲线来体现6-SNP分类器及这6个SNPs单独的预测价值，发现6-SNP分类器对复发风险的预测精准度（5年AUC0.(95%CI0.–0.)）高于任何一个SNP单独预测的（0.–0.）。随后本研究分别在内部验证集，独立验证集，TCGA验证集对6-SNP的预测一致性及精准度进行验证，结果一致。

图2

2、肿瘤内异质性不影响其准确性及精准度

为了确认基于6-SNP的复发风险评分是否会受肿瘤异质性的影响，本研究使用6-SNP对训练集每个标本同一肿瘤的另外两个区域评分（如图3所示）。与1区相比，23%（48/）的样本在统一肿瘤的不同区域呈现不同的SNP状态及评分。当按照临界值区分高危和低危组时，有约7%（14/）的样本有不同的风险评估。对于分类器的精准度，区域2（5年ACU0.(95%CI0.–0.)）及区域3（5年ACU0.(0.–0.)）与区域1（5年AUC0.(95%CI0.–0.)）相近。而且从无复发生存率分析，高危组均显著低于低危组。因此从整体看，肿瘤异质性并不影响该分类器的准确性与精准度。随后，继续研究结合三个区域评分是否能更准确的提示复发风险。该研究分别从平均值和最大值分析，结果显示评估三个区域分类器的最大风险评分时，分类器的预测精度略有提高5年AUC0.[95%CI0..]。

图3

3、对指标列线图及验证

本研究将6-SNP分类器与TMN分期，Fuhrman分级，肿瘤坏死状态结合构建列线图，综合预测局部肾透明细胞癌的复发风险（如图4）。结果显示，从患者术后3年，5年，7年的无复发生存率分析，无论是在开发集还是在两个验证集中列线图对无复发生存率的预测与实际情况几乎一致。而且在开发集中列线图的预测精准度（5年AUC0.(95%CI0.–0.)）明显高于单独的6-SNP分类器或临床病理的风险因素的预测（0.to0.）。在独立验证集与TCGA验证集的结果与开发集的结果一致。因此，将6-SNP分类器结合至TNM分期，分级和坏死的临床模型中，可显着提高预测肿瘤复发的准确性。

图4

讨论

该研究入组人群只包括中国及美国局限性肾透明细胞癌患者，普遍性有限。因此，还需要在更大的队列和其他人群的前瞻性研究中进一步验证。此外，我们根据亚洲人群的结果选择分类器风险评分的临界值。本研究还发现在非亚裔人群中使用这一临界值时，分类器的阳性预测值低于亚裔人群。这一观察结果表明，在未来的研究中，可能有必要为非亚裔人群选择一个更合适的分类器风险临界值。总之，基于6-SNP的分类器是局部透明细胞肾细胞癌一个实用和可靠的预后工具。它可以补充现有的分期系统预测术后复发，为患者提供更精准的辅助靶向治疗方案。6-SNP分类器的预测准确性是稳定的，不受肿瘤内异质性变异源的影响。该分类器有潜力指导不同复发风险的患者的治疗决策。

参考文献

WeiJH,FengZH,CaoY,etal.Predictivevalueofsingle-nucleotidepolymorphismsignatureforrecurrenceinlocalisedrenalcellcarcinoma:aretrospectiveanalysisandmulticentrevalidationstudy.LancetOncol.Apr;20(4):-.

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