长期迷走神经刺激在林戈综合症癫痫性脑

长期迷走神经刺激在林-戈综合症治疗中的研究

KonstantinKostova,HrisimirKostova,ErikTaub?lla,b

a挪威奥斯陆，医院-医院临床神经科学部国家癫痫中心

b挪威奥斯陆，奥斯陆大学医学院

在30名林-戈综合症的病人身上进行了关于长期迷走神经刺激（VNS）对抽搐发作频率影响的研究。观察时间中位数为52个月（17-个月）。研究参数是发作的总次数和不同的发作类型间的差异。发作次数降低中位数为60.6%。在不同的发作类型中VNS的效果差异很大。对失张力发作的效果最好（发作次数降低中位数80.8%，有效患者比例：8/12），其次是强制性发作（降低中位数73.3%，有效患者比例：8/13）。全身强直-阵挛性发作效果最差（降低中位数57.4%，有效患者比例：11/20）。在其中的16名病人身上还观察到了缓和猝发发作程度和缩短发作后期的积极效果。所有受试者中76.7%的患者警觉度得到了改善。其中20名病人出现了以流涎和声嘶为主的不良反应。抗癫痫药的使用具有明显的减少，停药率为16.7%。

1介绍

迷走神经刺激是癫痫一种相对较新的非药物治疗方法。美国从年开始作为“成人和12岁以上的青少年中药物难治性部分型发作的辅助治疗手段”。

这种仪器是药物难治型的癫痫病人一种新的选择，并且在几组不同类型的病人身上进行了试验，其效果与最新的抗癫痫药类似。VNS被证实与加巴喷丁效果相当，而效果稍差于拉莫三嗪和噻加宾。

林-戈综合症（Lennox–Gastautsyndrome，LGS）是最严重的，预后效果最不理想的癫痫性脑病之一。抗癫痫药对此综合症的治疗效果很差。且由于林-戈综合症存在多个病灶，切除手术不适用于此类病人。非药物治疗方法包括生酮饮食，胼胝体切开术和迷走神经刺激。几项研究已经评价了短期迷走神经刺激对LGS的病人发作频率的影响。早期的研究多单纯集中在发作总次数的降低上，仅有一项研究对迷走神经刺激对跌倒发作、复杂部分发作（CPS）和非典型发作的作用进行了评价。

这项研究的目的是对长期迷走神经刺激对药物抵抗性的LGS的作用进行一个回顾性的评价，尤其是对不同发作类型之间的差异和其副反应进行评价。

2材料和方法

2.1病人选择

数据来源于30名在-年间在挪威医院-医院接受VNS发生器植入的病人的医疗记录。国家癫痫中心对所有的病人进行了后续追踪。在这项开放性回顾性的研究中，病人的入选标准是根据国际抗癫痫联合会的诊断标准用临床电子诊断手段确定患有LGS，并且其观察时间超过12个月。

2.2诊断

通过长期视频脑电监测明确病人的不同发作类型并确诊。所有病人脑电均出现LGS的典型变化。研究人群包括具有不同程度的智力迟钝的病人；其中9名病人具有严重的智力障碍和语言发育缺陷。

所有的病人都进行了核磁扫描。基于核磁显示的脑结构异常和病史，19名病人有明确的病因。也就是说，他们是显性的LGS。这些病因包括围产期窒息（7/30）、皮质的畸形发育（5/30）、无脑回畸形（2/30）、胼胝体发育不全（2/30）、脑膜脑炎（2/30）和结节性硬化斑（1/30）。6名病人曾有过婴儿痉挛。大约30%（11/30）的病人没有脑结构异常的病史或证据；也就是说，他们是隐性LGS。

合并症包括自闭症（4/30），脑功能减弱／痉挛性轻身偏瘫（4/30）和哮喘（1/30）。

2.3基线

每个病人在植入装置之前都有一个为期三个月的基线评审期，其中包括在国家癫痫中心1-2周的住院治疗。发作次数的计算是根据发作日志，住院治疗期间对发作进行的记录，对那些记录日志不完整的病人可以根据医学期刊进行基数记录。对非典型发作和肌阵挛性发作，其每月的平均发作次数是根据病人自己或其家属的报告进行评估的。在装置植入后，每三个月进行一次后续访问，通过病人自己或其家属的报告或发作日志来获得有关发作频率的数据。

2.4VNS刺激参数

植入手术在医院-医院的神经外科进行，在那里病人会住院1天。随后，病人会被转移到国家癫痫中心，并在那里接受平均10天的住院治疗。这主要是取决于标准流程或者是因为有些病人住的太远而不能在门诊进行后续追踪。每个病人都在手术后两天遥控启动VNS发生器。其初期的标准参数是：30秒的刺激时间和5分钟的间歇期，输出电流是0.25毫安，频率是20赫兹，脉冲宽度是微秒。给予的是低于标准值30赫兹的一个频率，因为根据我们的经验这个频率更能被大多数病人耐受。在刺激能被病人忍受的范围内，输出电流按照每隔一天增加0.25毫安的速度增加。如果病人出现了不良反应，间隔时间可以被延长到一个星期。住院治疗期间的目标是输出电流达到0.75-1.25毫安之间，通常是1.0毫安。接下来每三个月进行一次随访和参数调节，但是如果病人的发作频率很高，随访和参数调节的频率也可以相应的提高。增加输出电流而发作次数没有减少或者出现不良反应的病人尝试开关参数的调节。在发作期病人或其家属使用磁铁可以缩短发作的持续时间和减弱发作程度。

2.5变量和统计

使用的变量是癫痫出现的年龄，VNS装置植入的年龄，迷走神经刺激之前癫痫的持续时间，发作类型和癫痫病因。对每种发作类型和发作的总次数都进行了相应的统计学分析。不同发作类型的严重程度差别很大并且对人的日常生活的影响也各不相同。因此把不同的发作类型分为了两类，一类是“致残型”，包括全身强直-阵挛型发作（GTCS），强直发作和失张力发作。一类是“非致残型”，包括非典型性发作，复杂部分型发作和肌阵挛性发作。致残型发作的病人同时也作为一个整体来分析。最后一次随访时的发作频率和他们的基数频率进行对比。

评估了以下疗效变量：

i.在治疗期间，每种发作类型其发作频率与基数比较改变的百分比和致残型发作整体的发作频率改变的百分比。由于肌阵挛性发作和非典型发作记录不足，因此这两组在描述的时候就只有有效或无效两种类别。有效定义为病人自己或其家属的报告其每月的发作次数有临床意义的明显减少。

ii.发作有效率，也就是作为整体的致残型发作和每种发作类型中发作减少至少50%的病人的百分比。对McHugh等人提出的分类方法进行修改后可将病人分为5个等级：等级I，零发作；等级II，发作减少74-99%；等级III，发作减少50-74%；等级IV，发作减少≤50%；等级V，与基数相比没有变化。根据McHugh等人的方法，等级II-IV可以进一步细分：等级A，猝发和发作后的严重程度得到改善；等级B，根据病人或其照顾者的记录猝发和发作后的严重程度没有改善。而且，有效组（I-III级）和无效组（IV和V级）两组均与临床统计数据和VNS装置植入之前的发作情况进行比较。

在VNS装置植入之后，发作次数减少的意义用双尾威尔克森符号等级检定法进行评价，其意义临界值是0.05。结果的差福用四分差（QD）来进行测量。用MicrosoftOfficeExcel和SPSSVersion16进行统计学分析。

3结果

3.1人口学资料

实验人群包括17个男性和13个女性，其中18个人的年龄在18岁以下。植入年龄中位数为13岁（4.0-52.0岁）。癫痫初始发作年龄中位数是1.1岁（0.1-7.0岁），且在植入装置之前，癫痫持续时间中位数是11.9年。病人被观察时间中位数52个月（17-月）。

3.2抗癫痫药

在植入前病人使用抗癫痫药数目中位数是3种（2-4种）且所尝试过的抗癫痫药数量总类的中位值是10.5种。最常用的抗癫痫药是：拉莫三嗪（n=17），苯二氦平类药物（n=17），丙戊酸（n=13），托吡酯（n=8）和左乙拉西坦（n=7）。在经过试验后，7个病人所使用的药物没有变化而9个（30%）病人减少了抗癫痫药的使用量。最终有14个（46.7%）病人在药物使用上发生改变，其中1个病人在试验的最后与之前相比使用更多的抗癫痫药。抗癫痫药使用量减少中位数1.0种（p=0.）。

3.3有效性

除了肌阵挛性发作由于数据不足之外，其它发作每月的发作次数中位数由降到了，这与降低率中位数60.6%相符合。

3.3.1不同的发作类型

失张力发作的治疗效果最好，其发生率有显著的降低，降低率中位数是80.8%（0-%，QD{22-%}，p=0.）。在统计学上，强制性发作频率降低率中位数是73.3%（0-%，QD{22.5-82.7%}，p=0.）。GTCS发作频率的降低率中位数是57.4%（-.5-%，QD{0-72.8%}，p=0.）.

CPS的发作频率的降低率中位数是74.6%。6个非典型性发作病人中的4个，据其本人或其家属报告，在发作频率上有明显的降低。且4个人中有1个是零发作。11个肌阵挛性发作病人中的7个在发作频率上有明显的降低。此外，2个肌阵挛性发作的病人其发作频率难以评价。

致残型发作每月发作次数中位数与其基数相比减少了77.5，减少到了每月22.5次。这与发作频率降低率中位数是63.1%（p=0.,QD{23.8-77.1%}）相符合。致残型发作每月发作的总数从降到了。.

3.3.2有效性

根据修改后的McHugh等人的评价标准，1个病人的等级是I级，也就是说是零发作。19个（63.3%）病人是等级II和等级III，也就是说，有效。这些病人中的6个在研究过程中在药物的使用上有所改变。处在等级II-ＩV的27个病人中有16个是等级A；也就是说，猝发的发作程度有所缓和且发作后期有所缩短。其中3个病人是无效者（表格1）。表格2中列出了总体的有效率和不同类型的有效率。

对有效组来说，其癫痫出现的年龄中位数是2.5岁，而无效组是3.0岁。除了这些统计学意义上的不同外，在植入之前两组无论是人口统计特性还是发作情况都没有差异。

表1致残型发作VNS治疗后的结果分组

I级-无发作

总数

II级-减少74-99%

III级-减少50-74%

IV级-减少≤50%

V级-无效

总数

总数

A级

B级

总数

A级

B级

总数

A级

B级

人数

1

8

6

2

11

5

6

7

3

4

3

%

3.3

26.7

20

6.7

36.7

16.7

20

23.3

10

13.3

10

A级：猝发发展程度和发作后期有改善；B级：猝发发展程度和发作后期无改善

表2不同类型间的VNS治疗效果

发作类型

病人数（%）

无发作（%）

减少≥75%（%）

减少≥50%（%）

减少≤50%（%）

GTC

20（66.7）

3（15）

4（20）

11（55）

9（45）

强直发作

13（43.3）

1（7.7）

6（46.2）

8（61.5）

5（38.5）

失张力发作

12（40）

5（41.7）

7（58.3）

8（66.7）

4（33.3）

失神发作

5（16.7）

1（20）

3个（60%）病人发生率显著降低

2（40）

CPS

4（13.3）

0

2（50）

3（75）

1（25）

肌阵挛性发作

11（36.7）

2（18.2）

3个（60%）病人发生率显著降低

4（36.4）

未分类

3（10）

0

0

2（66.7）

1（33.3）

总数

30（）

1（3.3）

9（30）

20（66.7）

10（33.3）

3.4VNS刺激的其它积极效果

VNS治疗效果除了减少发作次数和缩短发作/发作后期外，据病人本人或其家属报告，21个（76.7%）病人身上出现了警觉度改善，73.3%的病人使用磁铁后发作持续时间缩短。一些发作类型的病人使用磁铁后甚至出现了发作停止的现象，但其它的发作类型无效。

3.5不良反应

30个病人中的20人报告出现了不良反应。流涎和声嘶是最常见的不良反应（6/30）；最严重的不良反应是声带麻痹，仅在一个病人身上出现。刺激器关闭后不良反应消失。尽管这个病人身上也出现了发作次数减少等积极反应，但最终其刺激器还是被取出了。除该病人外，出现的不良反应一般都是轻微且短暂的，且在对刺激器稍微调节后都会消失。各有一个病人出现了遗尿，光敏感和发热的不良反应，但其与VNS治疗之间的关系还不确定。虽然不良反应的出现与特定的参数设置没有明确的关系，但其往往出现在输出电流增加的情况下。

表格3：VNS的不良反应

不良反应

例数

百分比

流涎

6

20

声嘶

6

20

发作加重

3

10

心动过速

1

3.3

遗尿

1

3.3

光敏感

1

3.3

发热

1

3.3

声带麻痹

1

3.3

总数

20

66.6

3.6中止率

6名病人进行了再手术，其中5名是因为发生器的电池需要替换，1名是因为发生器导致的局部感染。4名病人的发生器因为缺少临床意义和/或出现了不良反应而被关闭了。其中2名病人的发生器最终被取出，其中1名是因为声带麻痹。这项研究中总的中止率是16.7%（5/30）。

3.7VNS刺激参数

根据Labar提出的建议，按照输出电流和工作周期的不同，实验总体被分为了两部分：

输出电流：低度（L）为0.25-1.0毫安，中度（m）为1.25-2.0毫安，高度（h）为≥2.25毫安。

工作周期：标准周期为30秒工作，3或5分钟停止；中级周期为30或21秒工作，1.8分钟停止，快速周期为7秒工作，0.2或0.3分钟停止。

其中，15名（30%）病人使用了标准工作周期，8（26.7%）人使用了快速工作周期，3人使用了中级工作周期，4名病人的发生器被取出。15（50%）人使用了中等强度的输出电流，8（26.7%）人使用了高强度的输出电流，3（10%）人使用了低等强度的输出电流。不同参数设置组之间在发作次数的减少和应答率上没有差别。唯一一个零发作的病人其使用的也是标准的工作周期，其参数设置如下：输出电流1.00毫安，频率20赫兹，脉冲宽度微秒，工作30秒，关闭5分钟。

4讨论

此项研究最重要的发现是VNS的积极效果和LGS病人对VNS的耐受度。这项研究的优势之处在于相对其他研究更大的人群样本和长期的追踪。其它实验已经指出，VNS的效果随着时间的延长也会增加，此结论得到了我们实验结果的支持，在几年之后实验人群仍然有很高的有效率。作为最严重，致残的和药物抵抗的癫痫综合征之一的LGS，这些实验结果给LGS病人带来了很大的希望。切除性手术不适用于LGS病人，因此VNS能够减少发作就给人带来了希望。作为一个开放，回顾性的且无对照的实验，我们的实验具有其固有的局限性。

能够大量减少致残型发作且能显著改善失张力性发作和强直性发作，对LGS病人来说显得尤为重要。有效者中的6人改变了其用药，所以他们的结果在分析的时候得慎重对待。研究数据表明，这种治疗能够显著改善病人的生活质量，尤其是当强直性发作和失张力性发作能严重致残时。对于失张力性发作和强直性发作的病人来说，VNS能大量减少跌倒发作也使其成为先于胼胝体切开术的选择。

在我们的研究中，GTCS是最普遍的发作类型，但也是治疗效果最差的类型，这表明在选择VNS治疗的时候，发作类型依然是需要考虑的因素。

在我们的研究中，VNS对失张力性发作的治疗效果与Frost等人的研究结果类似，虽然在他们的研究中零发作病人并没有被评价。VNS对非典型发作的效果很难拿来与Frost等人的结果相比，在他们的研究中，治疗效果被描述为发作次数中位数降低了81%，而在我们的研究中仅用有效或无效来描述。其原因是记录具有智力迟钝的非典型性发作的LGS病人的情况是一件很困难的工作，而且其实验结果在分析的时候得极其慎重。但是，所有的研究结果都表明VNS能减轻非典型性发作病人的负担。

胼胝体切开术对强直性发作和失张力性发作的治疗效果与VNS的效果类似。然而VNS对GTCS治疗效果（55%的病人在发作频率上减少≥50%）与之前报道的胼胝体切开术的治疗效果（79.5%的病人发作减少≥50%）相比要差一些。由于胼胝体切开术有很高的风险发生术后并发症，诸如语言障碍，神经心理损伤，运动功能障碍，分离综合症甚至死亡，我们建议频繁发作的失张力性发作和强直性发作病人在进行胼胝体切开术之前应先尝试VNS治疗。

最后，我们的研究表明，VNS应该作为LGS病人长期治疗的一种辅助治疗。由于其非药物治疗的特性，因此与复方用药治疗相比具有更少的不良反应。我们的研究中显示的能减少失张力发作和强直性发作的发作次数的作用表明VNS在使用的时候应该注重选择，把病人的发作类型等因素都考虑进来。

参考文献（略）

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