肾性高血压降压药物的合理选用

肾性高血压是肾脏血管或肾脏实质性病变引起的高血压，不仅可加重肾血管病变、导致肾动脉硬化、加重肾功能损害、还可诱发高血压脑病和急性左心功能不全等急症。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，水钠潴留和交感神经兴奋性增高是肾性高血压的主要发病机制[2]。此外，内皮功能紊乱，动脉构造改变，肾缺血、毛细血管液体转运、血管扩张压力感受器敏感性损害致大动脉僵硬度升高等也是其发病机制之一。高血压是肾病进展和心血管疾病的危险因素，50%～75%的慢性肾病患者患有高血压[1]。长期高血压可导致肾小球缺血，继发性损害肾小球前动脉和小动脉，进行性血管狭窄及肾血流下降，导致肾小球后肾缺血发生及进行性肾单位的进一步丧失[3]，最终导致肾功能衰竭。因此，合理选择降压药物并有效控制血压，对于延缓肾病进程、防治心脑血管病的发生具有重要意义。本文综述肾性高血压病例的降压药物选用。

1肾性高血压患者的目标血压高血压和蛋白尿是慢性肾脏疾病(CKD)的主要危险因素。上世纪80年代末到90年代初美国国立卫生研究院主持的MDRD临床研究[4]、年加拿大高血压教育计划(CHEP)[5]、《中国高血压防治指南》(以下简称“指南”)[6]一致推荐糖尿病和非糖尿病CKD患者，在能耐受的情况下，目标血压应＜/80mmHg。对尿蛋白＞1g/d的早期CKD患者，目标血压应＜/75mmHg,尿蛋白＜1g/d，目标血压应＜/80mmHg[7]；对肾脏透析患者、老年或伴有严重冠心病的糖尿病患者，应密切监测血钾和肌酐水平，血压目标值：透析前＜/90mmHg，透析后＜/90mmHg2肾性高血压的降压药物选择

2.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断剂RAAS阻断剂是目前临床治疗肾性高血压的基石，也是目前循证依据最多的具有肾脏和心血管保护作用的药物[9]。其通过阻断RAAS来降低血压、减少尿蛋白、增加肾的血流供应，保护肾脏功能。年指南[6]指出，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)既有降压、又有降低蛋白尿的作用，因此，对高血压伴CKD患者，尤其有蛋白尿患者，应作为首选。

2.1.1ARB与ACEI相比，ARB阻断作用更专一、更完全，特别适合中、重度肾功能不全[5]、以及对ACEI效果不佳、或不能耐受(咳嗽、血管神经性水肿)的患者。《ARB类药物在肾脏疾病中应用的专家共识》[10]建议，ARB应从低剂量开始，常规剂量为一日1～2片(如替米沙坦40～80mg，氯沙坦50～mg，缬沙坦80～mg，厄贝沙坦～mg等)，由于首过效应明显，易饭前服用；ARB降低蛋白尿的有效剂量远大于其降压剂量，用于降低尿蛋白治疗时需严格监测基础血压，避免血压过低；对于经2周治疗血压仍未达标患者可增加ARB剂量或联用低剂量CCB或利尿剂；使用ARB后血肌酐上升超过30%者应减量，超过50%者应停药。梅长林[11]收集氯沙坦肾脏保护的国内评估临床研究资料，按照一定的纳入标准筛选文献并进行荟萃分析，共筛选高血压肾病8篇、糖尿病肾病8篇、慢性肾小球肾炎7篇、慢性肾功能不全6篇，并与CCB和ACEI的几种代表品种作了对比分析，结果显示氯沙坦可用于治疗各种肾脏疾病，对不同阶段肾功能不全患者都有很好的肾脏保护作用，其降压疗效与ACEI和CCB等类似，但氯沙坦在降低蛋白尿和血尿酸方面，疗效显著优于依那普利、卡托普利、硝苯地平和氨氯地平，差异显著(P＜0.05或P＜0.01)。

2.1.2ACEI与ARB相比，ACEI作用更温和、更广泛，适应于轻、中度肾性高血压患者，特别是老年肾性高血压，急、慢性充血性心力衰竭合并肾性高血压患者；另外，由于ACEI能升高缓激肽和Ang(1～7)水平，所以在扩血管、抗增殖、抗氧化应激，以及保护血管内皮功能方面均有很好的效果。《血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家共识》[12]建议，ACEI各品种均应从低剂量开始，然后逐渐加量至起效，老年人尤应如此，以避免血压过度降低；若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效ACEI(如培哚普利、依那普利、贝那普利等)治疗。临床为了有效降压，常需与其他降压药物配伍应用，一般3种或更多种降压药联合应用以便有效控制血压。联合用药常首选低剂量利尿剂，若降压效果不满意，可再加用CCB、β受体阻断剂或α及β受体阻断剂(心率缓慢者不宜)，以及其他类别的降压药。贝那普利作为第三代长效ACEI，疗效尤为突出。近年来对于贝那普利治疗肾脏疾病的临床应用与研究逐渐增多，尤其是以贝那普利为基础的联合用药。对肾性高血压病患者，即使是晚期肾脏病患者，贝那普利仍可从血浆中消除，所以，贝那普利对于肾性高血压有较好的降压效果，且不影响肾功能，是肾性高血压患者优先考虑选择的降压药物[13]。收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件(ACCOMPLISH)研究[14]是一项前瞻性随机多中心双盲对照研究，共纳入美国和欧洲约个中心的例肾性高血压患者。结果显示，以贝那普利为基础的联合治疗能快速控制血压，达标率高达80%；贝那普利与CCB联合治疗较对照组可显著降低心血管事件达20%。提示，以肾RAAS阻断剂为基础的联合治疗作为初始治疗是更为积极有效的肾性高血压管理策略，为今后治疗指南的修订提供了有力的证据。

2.2钙拮抗剂(CCB)对肾功能显著受损如血肌酐(Cr)＞.2μmol/L的患者、肾小球滤过率＜30mL/min·1.73m2、或有大量尿蛋白的患者宜首选CCB；对终末期肾病未透析患者一般不用RAAS及噻嗪类利尿剂；而用CCB或袢利尿剂[15]。中华医学会的《长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识》[16]指出，长效CCB是联合用药治疗CKD合并高血压最常用的选择之一；如存在ACEI/ARB使用禁忌应使用长效CCB，其降压作用明显，在保护肾功能和肾衰治疗中均有重要作用。建议，长效CCB用药剂量从低剂量开始，逐渐加量，最大降压效果在用药4～6周之后。若非血压极高需要迅速降压者，应逐渐将血压降至目标水平以下，以便充分评估患者对药物的反应，依据个体情况进行调整。老年人尤其如此，避免血压降低过度。长效CCB可使肾血管扩张，增加肾小球滤过率及肾血流量，对肾脏具有一定的保护作用，临床应尽量选用长效制剂，特别应选用左旋氨氯地平和贝尼地平。左旋氨氯地平不仅有很好的降压作用和肾脏保护作用，还能降低Cr及β2球蛋白，有效改善高血压患者的早期肾功能。贝尼地平是新型长效CCB，对钙通道中的T亚型钙通道有选择性阻断作用，其降压作用强大、且缓慢而持久，对心脏和肾脏有多方面的保护作用，可有效抑制高血压患者肾功能损害的进展，对老年高血压有很好的疗效和耐受性[17]，适合于肾性高血压患者，是目前高血压患者控制血压和防止肾功能损害的首选药物[18]。吴桂玲等[19]将高血压患者随机分为对照组(依那普利，n=)和治疗组(贝尼地平，n=)，治疗均为3个月。研究结果显示，治疗后两组血压及尿白蛋白和尿β2-微球蛋白水平均较治疗前下降，但贝尼地平组下降更明显(P＜0.05)。提示，贝尼地平降压效果较好，对高血压肾损害患者有明显的肾脏保护作用。

2.3α/β受体阻断剂α/β受体阻断剂能同时阻断α、β受体协同降压，常用药物有拉贝洛尔、卡维洛尔和阿罗洛尔。《α/β受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的应用共识》[20]建议从低剂量开始，逐渐加量，缓慢调整，调整速度因人而异；推荐餐中服药，以减少体位性低血压；早期应用有利于降低因心血管事件猝死的发生率，长期应用可显著改善心功能，增加左室射血分数；其可与ACEI、ARB、CCB或利尿剂等多种高血压治疗药物联用。张美钦等[21]报道，23例慢性肾功能不全合并高血压患者，随机分为阿罗洛尔组和阿罗洛尔＋非洛地平组，共用药12周。结果显示，治疗后两组患者收缩压与舒张压均明显下降，与治疗前相比差异有统计学意义(P＜0.05)，且联合治疗组患者血压下降更为显著。与单药组比较，联合组eGFR提高幅度更大，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组均无严重不良反应。提示，阿罗洛尔＋非洛地平联合治疗能降低CRF患者的高血压，并有利于其肾功能改善。

2.4利尿剂尿潴留，容量负荷是肾性高血压的主要因素，利尿剂通过刺激肾素和减少体液，降低血容量而降压。利尿剂对急性肾衰竭早期的少尿和肾缺血有明显的改善作用，其利尿作用还可冲洗肾小管，防止肾小管萎缩和坏死[22]。美国国家肾脏基金会制定的K/DOQI指南推荐，对肾小球滤过率(GFR)＞30mL/(min·1.73m2)给予噻嗪类利尿剂；GFR＜30mL/(min·1.73m2)给予袢利尿剂；容量负荷过重和水肿者给予袢利尿剂联合噻嗪类利尿剂。使用利尿药应慎重，需从低剂量开始逐渐增加剂量并密切注意电解质及尿酸的变化，防治肾功能恶化。3联合治疗年美国高血压预防、检测、评估和治疗全国联合委员会第7次报告(JNC7)[23]、年K/DOQI均提出“20/10”规则，即收缩压/舒张压＞目标血压20/10mmHg时将开始两种降压药联合治疗。

大量临床研究及荟萃分析已证实，ACEI或ARB与利尿剂、ACEI与CCB等任何一种药物联合，其降压效果均明显优于单药；特别是ACEI与ARB联合，有更好的肾脏保护作用、更加明显地降低尿蛋白和降低血压[24-25]。我国高血压防治指南认为，为使血压达标，常需联合用药，首选ACEI与ARB联合，如不能达标可加用CCB和利尿剂[6]。

参考文献：[1]KidneyDiseaseOut

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