指南翻译急性肾损伤和肝肾综合征的诊断

十一月

文

小艾

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本文是韩国对于急性肾损伤及肝肾综合征诊断治疗的指南翻译版，指南符合我国国情，但内容会比国内指南详细很多，对急性肾损伤和肝肾综合征有很好的参考价值，希望发布出来让医学同仁们共同借鉴学习。

*医院消化内科（孙梦滢译、汤善宏及曾维政审校）

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—小艾

急性肾损伤(AKI)

急性肾损伤(AKI)在肝病患者中很常见。有13%-20%的住院病人患有失代偿性肝硬化，这与病人的预后有明显的关系。AKI的发展和进展是这些患者死亡率的独立预测因素。如果AKI发生(即使后来有所改善)，肾功能逐渐下降，患者的预后比没有AKI病史的患者差。

肝硬化患者AKI可分为功能性损伤和结构性损伤两类：

在大约70%的肝硬化患者中，AKI是由于胃肠出血、细菌感染、过度使用利尿剂引起的低血氧血症、LVP、过度使用不可吸收的双糖(乳果糖或乳酸醇)引起的腹泻、或非甾酮类消炎药引起的低血压导致的肾功能损伤。肝硬化患者功能损伤的发展是由系统血流动力学改变引起的。肝硬化和门脉高压诱导的内脏和全身血管扩张导致有效动脉体积的减少。这激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，并导致肾损伤。这些变化引起钠和水的潴留,促进腹水和低钠血症的发展,并引发肾功能损害，肾血流量减少和肾动脉血管收缩,进一步引起HRS。在左心室舒张功能不全和相对肾上腺功能不全的患者，HRS的发生率增加。在70%的病例中，功能性肾病是肾前性的氮血症，它对血管内容量置换有反应。在其他30%的病例中，这种疾病是HRS，它对血管内容积置换没有反应。

在肝硬化患者中，大约30%的AKI是结构性损伤，如乙型肝炎或丙型肝炎合并肾小球硬化或急性肾小管坏死。急性肾小管坏死可由消化道出血、利尿剂过度使用左心室内压引起的低血压、毒素、抗生素、非甾体类药物引起。肾后尿路梗阻可导致这些患者的AKI的发展，但其影响很低（1%）。

AKI诊断标准

传统上，肝硬化患者AKI的定义是使用sCr水平(血脑屏障比基线水平增加50%，或最终值1.5mg/dL)。

然而，sCr水平是肝硬化患者肾功能不佳的标志。这些患者显示sCr的产量减少，显著的肌肉萎缩，以及肾小管分泌物sCr的增加。此外，升高的胆红素水平可能干扰sCr测量。因此，基于sCr的测量可能过高估计真实的肾功能，这反过来可能延迟对这些患者AKI的诊断和治疗。此外，使用固定的sCr阈值(1.5mg/dL)可能不代表肾功能的动态变化，因此并不能区分急性和慢性的肾损伤。

年，急性透析质量倡议(ADQI)小组提出了AKI的定义和分类系统，即RIFLE(风险、损伤、失败、肾功能丧失和终末期肾病)标准。

这些标准根据sCr水平和尿量的变化将AKI的程度分为3个阶段(表9)。这个标准不使用严格的sCr值来诊断AKI;相反,他们将AKI定义为sCr水平在一周内大于基线水平的1.5倍。

多项研究表明,这种标准是对预测ICU中的肝硬化患者的死亡率是有用的。

急性肾损伤网络是由专家，ADQI,肾脏学社会,和重症监护医学社会组成的协作网络,它提出了一种AKI的新定义。人们担心sCr水平的小幅升高可能不会影响该标准，但可能与不良后果有关。AKI的定义扩大为包括在48小时内sCr增加≥0.3mg/dL。类似的标准对预测肝硬化患者的预后很有用。

年,肾脏疾病改善全球的结果(KDIGO)基金会提出以下AKI的定义:sCr在48小时内增加≥0.3mg/dL,7天内比基线多50%以上或6小时内尿量减少0.5mL/kg/h。

各种各样的研究证实了这种标准的用途，类似的，还有KDIGO的标准。

但由于这些标准并不是针对肝硬化患者制定的，因此还不清楚这些标准能否直接应用于肝硬化患者。这些标准对AKI的定义都包括尿量的减少。这可能是在肝硬化患者的AKI诊断中的一个问题，因为尿量可能会在肾功能正常的情况下减少，并且利尿剂的使用可能会在不损伤肾功能的情况下影响尿量。

因此,腹水的国际俱乐部(ICA)最近提议以下AKI的定义：sCr在48小时内增加≥0.3mg/dL,7天内比基线多50%以上。尿量的变化被排除在定义之外。

在这个定义中，基线sCr级别定义为在过去3个月获得的sCr值(如果有的话)。在没有先前的sCr水平的患者中，入院时的sCr水平应作为基线水平。在没有既往sCr水平的患者中，可以通过在肾病(MDRD)公式中反向应用改变饮食来计算基线水平(肾小球滤过率[GFR]为75mL/min，使用一个任意定义的正常值)。

通常我们不建议这样做，因为基于sCr来评估肝硬化患者GFR(如MDRD公式)的方法并不准确。既往研究表明，这些方法在肝硬化患者中诊断AKI的疗效并不确切。在一项涉及名肝硬化和细菌感染患者的研究中，AKI(根据ICA的标准)是30天死亡率的重要预测因子。

肝肾综合征（HRS）

在晚期肝硬化中，严重的全身和内脏血管舒张加重有效低血容量血症导致肾素-肌筋蛋白和交感神经系统进一步激活。最终，它会导致肾血流量减少和严重的肾血管收缩。在这种情况下，肾脏损伤不会对血管内体积的替换产生反应，而会发展为HRS。

虽然肝硬化患者的肝动脉综合征是一种可逆的功能损伤，但也可能会合并肾小球和/或肾小管的结构损伤。与AKI类似，HRS诊断方面也发生了一些变化。

HRS诊断标准

ICA提出了HRS诊断标准年的定义为：

1)由于复杂性和不准确性，不包括使用24小时尿液收集的肌酐清除率的估计;

2)对细菌感染患者可诊断HRS;

3)静脉注射白蛋白，替代生理盐水，进行容量置换;

4)前()定义的小标准因灵敏度和特异性低而被排除。更新后的定义中仍保留2.5mg/dL的固定sCr阈值，这可能延迟了血管收缩素和白蛋白治疗的起始时间，导致治疗反应降低。一项亚组分析显示，基线水平较高的患者治疗反应率较低，支持了这一观点。

在年，ICA提出了一个新的HRS定义，HRS被定义为肝硬化腹水患者的AKI，对连续两天的利尿戒断或血浆容量膨胀(1g/kg体重)没有反应。根据这些标准，血管收缩和白蛋白治疗可以在sCr水平达到2.5mg/dL之前的较早阶段开始。由于白蛋白的过度使用可能导致肺水肿，所以需要谨慎。

HRS的第一个指导方针于年出版。根据进展时间将HRS分为两类。

1型：快速进行性肾衰竭,被定义为2周内sCr水平≥2.5mg/dL。

2型：定义为中度缓慢进行性肾功能衰竭(sCr水平为1.5-2.5mg/dL)，通常与顽固性腹水有关。

年，ADQI小组建议2型HRS患者的肾小球滤过率(eGFR)小于60mL/min/1.73m2(使用MDRD-6计算)并持续3个月以上应诊断为慢性肾病。(CKD)。在这些患者中，AKI的发展应该在CKD中被归类为急性。根据这些建议，没有潜在的肾脏疾病的肝硬化患者肾脏功能障碍将归类为1型和2型。然而,基于sCr的估计不准确,ADQI肾功能障碍分类的临床疗效尚不清楚。

更新的（）的诊断标准由ICA澄清，在没有类型分类的情况下，患有腹水和AKI的患者可以被诊断为HRS。

在一些AKI病例中，前肾性氮血症、HRS和急性肾小管坏死的区分可能具有挑战性。有几项研究表明，生物标志物，如中性粒细胞凝胶(NGAL)、白介素-18(IL-18)、肾损伤分子-1(KIM-1)和肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)可能有助于区分。然而，需要进一步的数据来证实这些生物标记物的有效性。

肝肾综合征（HRS）与显著的发病率和死亡率有关。虽然肝移植被认为是HRS的唯一确定的治疗方法，但是移植前肾功能会影响移植后的发病率和死亡率。肝移植后的3年生存率约为80%，而在肝移植之前的患者中，生存率约为60%。在肝移植前的病人有较高的肾脏替代治疗的发生率。因此，有必要在移植前改善肾功能。

AKI及HRS的治疗

综合管理

肝硬化伴发AKI的治疗方法取决于AKI的原因、肾损害的诱发因素、其他器官功能障碍和共病条件。功能性损害，不是肾实质损伤，可以通过消除病因来逆转。有必要首先纠正可能在治疗早期引起急性肾损伤的可逆触发因素。必须确定蛋白尿和血尿，以区分肾毒性药物或放射线对比剂造成的结构损害和肾脏损害的可能性，并予以识别和停止。

此外，应停止使用非甾体抗炎药和血管扩张剂，减少或停止使用利尿剂。在AKI的第一阶段，如果血浆容量不足，患者应积极增加血浆容量，通过注射晶体液、白蛋白和血液制品。如果怀疑是细菌感染，应立即使用抗生素。如果sCr恢复到基线增加0.3mg/dL，则需要在住院期间每隔2-4天检查sCr，在出院后每隔2-4周检查sCr，持续六个月。如果在最初的治疗中，肾脏损害恶化到AKI2或3期，或者患者出现AKI2或3期，利尿剂应该停止。患者应接受连续2天的血浆容量扩张治疗，同时接受1克/kg/天(最高克/天)的白蛋白血管内供应。如果对治疗没有反应，且患者符合HRS，则应考虑血管收缩剂(如特利加压素)与白蛋白的使用。

基于这些标准的治疗方法有望帮助确定AKI的类型，并稍早诊断和治疗HRS，但仍有必要通过大规模前瞻性临床研究建立证据。

药物治疗

白蛋白

白蛋白占正常血浆蛋白的60%。它有一个负电荷，它能产生吸引钠和水的致癌压力。因此，给药白蛋白可能是确定AKI与血浆容量不足之间关系的一种有用的评估方法。在ICA,每公斤体重1克白蛋白(每天克)进行2天,并用作判断HRS发生的一个重要指标。此外,白蛋白有一个自由的保持它的抗氧化和清除属性的半胱氨酸一半(cys34)。它能吸收和去除促炎的细胞因子，细菌产物和自由基氧。白蛋白的使用可改善AKI患者的肾血流量，并伴有急性失代偿性肝硬化加重。这减轻了交感神经系统的继发性亢进。联合治疗SBP的抗生素和白蛋白，可以改善肾血流量，与抗生素单药治疗相比，生存率更高。在一项对名患者的随机对照试验中，抗生素和白蛋白的联合治疗延迟了AKI的发作(与抗生素单一疗法相比)。.然而，在肾损伤的累积发生率和死亡率上没有差异，白蛋白治疗组的肺水肿发生率较高(8.3%)。因此，白蛋白的影响应谨慎使用。

虽然白蛋白本身不能改善人的血压，但白蛋白具有抗炎和抗氧化作用，可调节免疫反应，稳定内皮细胞，有助于血管收缩。

血管收缩素

尽管血管收缩是治疗HRS的核心，但在发生HRS之前，使用血管收缩素治疗AKI的疗效数据仍然缺乏。

特利加压素

特利加压素是加压素的衍生物，作用于血管壁平滑肌细胞中的V1型加压素受体，引起血管收缩。通过压缩肝硬化患者的内脏血管系统，使内脏循环增加的血液进入其他主要器官，从而稳定增加的交感神经系统，改善对肾脏的血液流动和灌注。

在前瞻性随机对照试验中，加压素和白蛋白的结合显示了肾功能的改善。与单纯白蛋白治疗相比，HRS的恢复率约为27%-44%。然而，在上述研究中，与对照组相比，特利加压素和白蛋白的结合并没有显示生存率的改善。这是因为在合并组中，许多患者没有从HRS中康复。在与感染相关的HRS病例中，18例患者中有12例接受了连续9天的白蛋白和白蛋白联合治疗，sCr降低到1.5mg/dL以下。感染的改善和平均血液质量的提高确定肾功能恢复的独立因素，提示消除全身炎症和循环干扰是肾功能恢复的重要因素。尽管基于目前的信息，特利加压素是对HRS最好的治疗，但是它还没有被许多国家批准使用，包括美国。

据报道这种药物的某些副作用(包括腹痛和腹泻)高达30%。虽然它们相对罕见，但严重的副作用(包括四肢缺血、低钠血症和心动过缓等心律失常)可能发生。目前还缺乏足够的证据表明，在治疗急性呼吸道综合征的过程中，使用特利加压素

治疗的足够的剂量和持续时间。一般情况下，每4-6小时静脉注射一次，每次0.5-2.0毫克，3天给药后，如果sCr没有下降25%，每4小时增加2毫克。在有治疗反应的患者中，输尿管量的增加发生在给药12-24小时内，肾小球滤过率的增加在几天内出现缓慢。可以进行维持治疗，直到康复，或长达15天。

在最近的一项研究中比较单次使用和持续使用特利加压素(减少缺血性副作用),副作用较低的发病率在连续输注组(分别为62.1%和35.3%),连续组的总剂量也降低,而两组的反应率相似(分别为64.9%和76.5%)。今后还需要进一步研究和考虑药物管理方法。预测特利加压素治疗反应在临床上是重要的。用特利加压素治疗后平均血压升高是一个良好的预后因素。严重的高胆红素血症(10mg/dL)和sCr5mg/dL是不好的预后因素。在对包括名患者在内的随机对照试验的系统回顾中，与使用米多君和奥曲肽相比，特利加压素能降低短期死亡率。在特利加压素治疗后，16%的患者(范围5-20%)在停药后出现HRS复发，8%(范围4-22%)由于严重的副作用无法维持药物。

去甲肾上腺素

全身血管收缩素如去甲肾上腺素和米多君可以增加平均动脉压和改善肾灌注压。在一项随机比较HRS患者的去甲肾上腺素和加压素的实验中，去甲肾上腺素显示了与特利加压素相似的效果。联合去甲肾上腺素和白蛋白治疗比咪多君、奥曲肽和白蛋白治疗更有效。因此，在那些没有批准使用加压素的国家(包括北美国家)，推荐使用去甲肾上腺素。

最近文献的系统综述表明，与安慰剂相比，去甲肾上腺素在恢复人体应激反应方面是有效的;然而，随机对照试验报告去甲肾上腺素的效果受到小型研究的限制，证据表明去甲肾上腺素的使用较弱。在重症监护病房通常使用这种药物对心脏进行监测。在某些地区，如韩国，则不推荐使用。去甲肾上腺素是以0.5-3.0mg/小时连续灌注，在重症监护室时调整剂量到使平均动脉压增加到10mmHg。

米多君

米多君通过肾上腺素能作用提高平均动脉压。奥曲肽和白蛋白(内脏血管的非特异性血管收缩剂)的结合显著改善了HRS的肾功能。一些研究显示，与未治疗组相比，生存率有显著改善。在北美，这种联合疗法被推荐用于HRS患者，但在一项随机对照研究中，肾功能的改善比特利加压素和白蛋白的改善要低。在最近的文献系统综述中，特利加压素治疗优于米多君和奥曲肽的联合治疗(OR,10.0);95%可信区间,1.5-50.0)。

因此，在有特利加压素可用的国家(如韩国)，米多君和奥曲肽联合治疗不被认为是主要的治疗方法。通常情况下，每天服用三次剂量为7.5-毫克的米多君剂量，目标是增加平均动脉压力15mmH。每天三次皮下注射-毫克的奥曲肽。

非药物治疗

肾脏替代治疗

如果肝硬化患者出现尿毒症、体液过多、难治性高钾血症、代谢性酸中毒等症状，需要考虑肾脏替代治疗。由于血流动力学不稳定、有效血浆容量不足、出血风险等原因，这些患者往往存在血液透析困难，这时可考虑持续肾脏替代治疗。

常规血液透析是不可能的。在一项研究中，共有名患者接受了肾移植治疗，包括持续的肾脏替代治疗。大约30%接受肝移植的患者出现好转，这表明肝硬化的肾脏替代治疗可能是一种有效的桥接治疗。然而，由于肾脏替代疗法本身并不会导致HRS的恢复，所以没有肝移植的肾脏替代疗法在提高生存率方面并不有效，而且可能会延长临床表现不佳的时间。

经颈静脉肝内门体静脉分流术

年，对7例1型HRS患者进行了TIPS治疗，报告称7例患者中有6例肾功能恢复。然而，平均存活时间为4.7个月，7例患者中4例死亡时间在90天内。因此，TIPS的安全性和实用性还不清楚。在早期的研究中，有报道称，使用血管收缩剂治疗患者的sCr，改善患者的生存能力，也有助于改善肾功能。这在2型比1型时更有效，因为2型时肾功能相对稳定。

然而，并没有随机对照试验将TIPS与包括血管收缩素在内的药物治疗进行比较。TIPS可以增加肝性脑病的风险，通过全身动脉放松降低全身血压，并可能降低肾灌注压力。大多数报道TIPS有效性的研究都是基于选择的肝功能相对稳定的患者，所以在对TIPS研究结果的解释和应用时需要谨慎。

体外治疗方法

包括分子吸附剂再循环系统(MARS)、体外肝脏辅助设备、生物人工肝、生物人工肝支持系统和模块化体外肝脏支持系统。

MARS是一种蛋白辅助透析辅助设备，通过吸附和去除各种细胞因子和细菌副产品，帮助维持肠道和全身血管的松弛。MARS被设计用于恢复肾脏的血液流动和改善肾功能。在早期的研究中，MARS导致了sCr水平的下降。然而，sCr的减少不是由于肾功能的改善，而是由于透析消除了sCr。

肝移植

只有肝移植才能提高HRS患者的长期生存率。移植前肾功能的降低可能会影响移植后的存活率和增加并发症。肝移植术后肾功能恢复约占50-75%。肝移植前肾脏损害的持续时间是预测移植术后肾功能的重要因素。移植前14天以上的肾脏替代治疗与肾功能的不逆转有关，每天增加6%的肾脏替代治疗风险。这可能是由于长期缺血导致肾脏的结构改变。在肝移植前4周以上给予肾替代治疗时，推荐肝肾双移植。肝移植术后HRS患者预后良好。6个月至1年的生存率超过90%，这与移植前用HRS的药物无关。如果移植后肾功能没有恢复，1年生存率下降到60%。

因此，当HRS病人对药物没有反应时，应尽早进行肝移植。活体供肝与尸体供肝移植的肾功能恢复率无差异。

下期我们会发布本指南中关于“肝硬化药物使用注意事项”的详细建议，敬请

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