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中外专家齐上阵HIFPHI即将开启
「立足中国、面向亚太、放眼世界」，亚太地区肾脏病会议暨中华医学会肾脏病学分会年学术年会于3月27-31日在北京国家会议中心隆重举行。余名海内外专家相约三月的北京，共同探讨肾脏病学最新研究进展。
中国慢性肾脏病形势严峻精准治疗迫在眉睫
慢性肾脏病（CKD）已成为威胁我国公共健康的重要问题。年发表在《TheLancet》上的流行病学调查显示，我国成人慢性肾脏病的患病率约为10.8%（约1.2亿人），其中约1%-2%进展到终末期肾病。慢性肾病的诊断与治疗，正在成为中国沉重的社会负担。
图一余学清教授
鉴于中国慢性肾脏病如此严峻的形势，本次大会主席余学清教授带领团队建立CKD患者队列研究，分析CKD发展、恶化和终末期肾病的高危因素，积极寻找CKD治疗的新靶点，才能尽快实现CKD的精准预防、精准预测和精准治疗，从而提高CKD患者的生活质量。
纠正肾性贫血寻找CKD治疗的新靶点
肾性贫血是CKD的常见并发症，而贫血也是心血管事件发生的高危因素。贫血会导致左心室扩张和代偿性肥厚，最终出现心力衰竭甚至死亡。
医院的张凌教授指出，目前治疗CKD贫血的常用药物是红细胞生成刺激因子（ESA）和铁剂，但可能导致高血压、氧化应激和心血管疾病的风险增加。
对于CKD患者，血红蛋白g/L时，建议启动ESA治疗，但对于使用ESA完全纠正CKD贫血的利弊还有待进一步研究。
图二张凌教授
因此，如何取得风险和获益的平衡是CKD贫血治疗的研究热点，寻找纠正CKD贫血的新靶点和新药物，增加接近生理浓度的内源性EPO（促红细胞生成素）的表达，降低铁调素水平，并促进铁的吸收与利用，使CKD患者血红蛋白水平升高，降低CKD患者的心血管事件风险。
拉斯克奖得主的研究之旅开启HIF-PHI的探索征程
图三WilliamG.Kaelin教授
WilliamG.Kaelin教授是素有「美国的诺贝尔奖」之美誉的拉斯克奖获得者，年WilliamG.Kaelin教授和PeterJ.Ratcliffe、GreggL.Semenza一起分享了拉斯克基础医学奖，以表彰他们对人体和大多数动物细胞感知及适应氧气变化机制的发现。
WilliamG.Kaelin教授在霍普金斯大学医学院担任主治医师期间，选择研究一种罕见病——希佩尔·林道病（VonHippel–Lindaudisease，VHL）作为课题方向，研究发现VHL相关肿瘤血供非常丰富，而且会导致过量的红细胞产生，其中VHL蛋白调节缺氧（低氧）诱导的细胞内mRNAs过度表达。
HIF是细胞对缺氧的主要应答因子，拥有众多靶基因，调节如葡萄糖摄取、无氧酵解、血管生成、红细胞生成（如EPO）、侵袭/归巢、有丝分裂等多种生理过程。
HIF是一种异二聚体，包括一个氧易感亚单位α和一个结构性表达亚单位β。正常氧浓度时，HIF-α合成后迅速被降解。缺氧状态时，HIF-α降解被抑制，HIF活性增加。HIF-α的降解受HIF脯氨酰羟化酶(HIF-PH)的调控。
HIF脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）可以抑制脯氨酰羟化酶的活性，阻断HIF-α的羟化和降解，使HIF激活并诱导靶基因表达，上调EPO的生成及受体表达，降低铁调素水平，促进铁的吸收和利用，增加红细胞的携氧能力。
胚胎期EPO的来源主要是肝脏，而成人EPO的来源主要是肾脏，慢性肾脏病患者肾脏分泌EPO的能力下降容易导致肾性贫血。
研究发现，3个脯氨酰羟化酶（又称EGLN）基因敲除后，可重新激活小鼠的肝脏生成EPO。对于非透析慢性肾脏病患者，口服EGLN抑制剂治疗后，出现明显EPO浓度的升高，且升高程度与药物剂量相关。
罗沙司他的循证之路引领肾性贫血治疗的新变革
阿斯利康公司与珐博进公司共同研发的药物罗沙司他作为一种HIF-PHI，能够抑制HIF-PH的活性，阻断HIF-α的降解，诱导HIF稳定化与功能性转录，从而综合调控EPO与铁代谢，促进有效的红细胞生成，符合生理地纠正肾性贫血。
图四HIF-PHI治疗肾性贫血作用机制图
目前罗沙司他临床药物试验在全球4个注册机构同步进行，中国与全球同步研发，参与并完成III期临床，医院临床肾病学教授、皇家医学会肾脏病学分会前任主席LainC.MacDougall教授总结了罗沙司他的各项临床试验结果，并指出罗沙司他有望成为历史上首次中国率先上市的全新机制的「全球新」药物。
图五LainC.MacDougall教授
罗沙司他在中国的II期临床研究结果表明，在透析前CKD贫血患者中，罗沙司他组升高血红蛋白的水平呈剂量依赖，与安慰剂相比有显著性差异。而在透析患者中，罗沙司他维持血红蛋白的水平也呈剂量依赖。
美国II期临床试验发现罗沙司他在初始透析患者中，口服补铁患者升高血红蛋白的作用与静脉补铁患者同样有效，因此透析患者在罗沙司他治疗时无需静脉补铁。
同时，罗沙司他降低铁调素水平，增加铁的吸收利用。罗沙司他I-II期临床试验安全性回顾分析，无总体的安全性信号、无心血管信号、不升高血压等，并进行了广泛的肿瘤风险的临床前评估，至今为止无增加肿瘤风险的临床证据。
中国III期临床试验发现，在透析患者中罗沙司他纠正和维持CKD透析患者血红蛋白的能力优于促红素。罗沙司他组合并炎症状态(高C反应蛋白,CRP)患者，无需增加给药剂量，有效升高血红蛋白；而促红素组合并炎症状态患者即使增加EPO剂量，但血红蛋白水平仍较低，说明罗沙司他的有效性不受炎症状态影响。
在非透析患者中的III期临床结果发现，与安慰剂比较，罗沙司他治疗第7-9周显著增加血红蛋白水平，无论是否存在铁缺乏或炎症（高CRP），罗沙司他同样有效。治疗第9周，血清铁调素水平显著下降。因此，罗沙司他在透析和非透析慢性肾脏病患者中均能有效纠正贫血。
中国慢性肾脏病形势严峻，纠正CKD贫血，寻找CKD治疗的新靶点，尽快实现CKD的精准预防、精准预测和精准治疗，是中国CKD研究的首要任务。
罗沙司他作为一种HIF-PHI，能够抑制HIF-PH的活性，符合生理地纠正肾性贫血，这一创新机制开启了肾性贫血治疗的新变革，有望成为「全球新」创新药。
学术争鸣，思维碰撞，亚太地区肾脏病学术会议暨中华医学会肾脏病学分会年学会年会于3月31日圆满落幕，相信通过此次大会的交流，海内外肾科专家的共同努力，必将推动我国肾脏病学开启新的治疗篇章！
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